Synonym

Leuzinose

Englisch

Maple syrup urine disease (MUD)

ICD10

Definition

Abbaustörung der Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin durch den Defekt eines Enzymkomplexes (Dehydrogenasen, Dekarboxylasen, Transalkylasen)

Klassifikationen

nach Verlauf

Inzidenz

1 : 250.000 [Sitzmann 2002] - 1 : 300.000

Prävalenz

Alter

• Ende der 1. Lebenswoche (klassicher Verlauf)
• Kindheit bis Adoleszenz (intermediärer und intermittierender Verlauf)

Häufigkeitsgipfel

Geschlecht

M = F

Ethnologie

Mennoniten (1:760)

Ätiologie

Risikofaktoren

Vererbung

AR

Chromosom

19q13.1-q13.2 (Typ 1)

1p31 (Typ 2)

6p22-p21 (Typ 3)

Pathogenese

Gen: branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase

• E1a Untereinheit (Typ 1);
• E2 Untereinheit(Typ 2)
• E1b Untereinheit (Typ 3)

Die oxidative Decarboxylierung der verzweigten Aminosäuren ( diese entstehen nach Desaminierung aus Valin, Leucin und Isoleucin) ist unterschiedlich stark gestört. Das mitochondriale Enzym besteht aus 4 Unteeinheiten (E1a, E1b, E2 und E3; jedes Gen liegt auf einem anderen Chromosom) und benötigt Thiamin als Coenzym. Die sich anstauenden Aminosäuren, Ketosäuren und ihre Zwischenprodukte verursachen durch Hemmung anderer Enzyme

• Hypoglykämie
• metabolische Azidose
• Störung der Harnsäureausscheidung

und hemmen die Entwicklung des ZNS [Sitzmann 2002]

Molekularer Hintergrund

Abbau der nach Desaminierung entstehenden α-Ketosäuren von Leucin, Isoleucin und Valin

Makroskopie

Mikroskopie

Kriterien

Diagnostik

Massenspektroskopie, im Verdachtsfall Säulenchromatographie

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Blut

1. Metabolische Azidose, Dehydrierung während der Episoden
2. Aminosäuren (Chromatographie)
   • Leucin, Isoleucin, Alloisoleucin, Valin sowie ihre Ketosäuren erhöht
   • erniedrigtes Alanin (verantwortlich für Hypoglykämie)
   • kann bei der intermittierenden Variante normal während der asymptomatischen Zeit sein

Urin

• charakteristischer Geruch: Sirup nordamerikanische Ahornart (Maggiwürze, Lakritze, auch Curry nach [Sitzmann 2002])
• Leucin, Isoleucin, Valin sowie ihre Ketosäuren erhöht
• Screeningtest (für akute Episoden)
• 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reagenz (2,4 DNPH): 0.1% DNPH-Lösung in 2N HCl
• gleiche Volumina von DNPH-Lösung, Urine und destilliertem Wasser mischen
• positiver Test reicht von einer milden Trübung (1+) bis zu einem gelb-orangen Präzipitat (4+)
• der gelbe Niederschlag ist Diphenylhydrazin

Weitere Diagnostik

Defekt der branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase-Aktivität in Leukozyten oder Fibroblastenkulturen

Nachsorge

Monitoring von

• Wachstumsparametern
• Plasmaspiegel von Leucin, Isoleucin und Valine alle 2 Wochen
• Auf Acrodermatitis enteropathica achten (bei zu niedrigen Isoleuzinspiegeln)
• Leuzinspiegel < 300 μmol/l

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Amnionzellkultur oder Chorionzotten: Defekt der α-Ketosäurendekarboxylase

ZNS

1.

Rigidität

2.

Opisthotonus

3.

Krämpfe

4.

asphyktische Anfälle

foudroyanter = klassischer Verlauf

1.

ZNS

• Ophistotonus, Rigidität
• Wechsel zwischen Muskelhypotonie und -rigor
• Neonatale Krampfanfälle
• Lethargie bis Koma(mit Hypertonizität)
• Boxen und Pedal-Bewegung der Extremitäten
• Bilaterale Ptosis, Ophthalmoplegie, Faziale Diplegie

2.

Metabolische Manifestationen:

• Apnoen
• Hypoglykämie
• Trinkschwäche
• Ahornsirupgeruch in Urin und Schweiß (nicht im Zerumen vor 2. Monat, am besten riechbar mit Filterpapier in Urin)
• Erbrechen

3.

schrilles Schreien

intermediärer Verlauf

1.

Entwicklungsverzögerung mild-moderat bis zum Schwachsinn

2.

Episoden ausgelöst durch Streß:

• Interkurrierende Infektionen (Otitis media, Respirationstrakt-Infektionen u.a.)
• Impfungen
• plötzlicher Anstieg des Proteins in der Nahrung
• Chirurgie

Episodes charakterisiert durch:

• Akute Ataxie
• Irritabilität
• Geruch nach Ahornsirup
• Progressive Lethargie
• exzessives Erbrechen

3.

evtl. Ketoazidose, v.a bei hohem Katabolismus oderProteinzufuhr von über 1,5-2,0g/kg KG/die

intermittierende Variante

1.

• Ataxie
• Krämpfe
• Koma

2.

Tod im Anfall

kommt nur bei starkem Katabolismus oder massiver Proteinzufuhr vor. Außerhalb der Krisen Kind unauffällig.

Stadien

Verlauf

• 2% perakut foudroyanter Verlaufsform = klassische Form
• 2-8% intermediäre Variante
• 8-16% intermittiernde Variante

Komplikationen

Prognose

• ohne Behandlung Tod im Säuglingsalter, bei foudroyantem Verlauf in den ersten 2-3 Lebenswoche, bei anderen Verläufen innerhalb des 1.Lebensjahres
• bei früher Diagnose und Therapie überleben die Kinder zwar, zum Teil aber mit zerebralen Schäden
• Intellektueller Outcome ist umgekehrt proportional zum Grad der Plasmaleuzinspiegel-Erhöhung (Ziel: < 300 μmol/l)
• Im Rahmen von Infekten kommt es u.U. zu gefährlichen Stoffwechselentgleisungen

Prophylaxe

Therapieziel

nicht kurativ, Milderung der Symptome

Akute Episoden

• Korrektur der Dehydratation, Elektrolytstörung und metabolischen Azidose
• Hypoglykämie ausgleichen, evtl. 1E/3g Glucose Insulin geben
• ev. Entgiftung: Peritonealdialyse, kontinuierliche venovenöse Hämofiltration zur Entfernung der Ketonsäuren
• Diät
  • Umkehrung des katabolischen Zustandes durch Zuführung einer ausreichenden Menge Kalorien oral oder i.v. (z.B. eine hochkalorische, BCAA-freie Diät - MSUD Formula oder Product 80056)
  • reduzierte Proteinaufnahme
  • Leuzinwert auf <0,5 mmol/l senken

Chronisches Management

1.

Diät:

• Beginn: in den ersten Lebenstagen, lebenslang!
• Proteinzufuhr einstellen
• Diät ähnlich der PKU: arm an Leuzin, Isoleuzin, Valin, Eiweißrestriktion 1-1,5 g/kg KG,
• Aminosäurengemische (Milupa MSUD 1 und 2 oder Maizena ILV-AM)
• Product 80056 - a high calorie BCAA-free product
• Vitamin B1 (Thiamin)

2.

bei akuten Infektionen zur Vermeidung von Manifestationen:

• aggressive Behandlung der Infektion
• Urin-Monitoring mit 2,4 DNPH
• Beobachtung auf Verhaltensauffälligkeiten und Ahornsirupgeruch
• Klare Regeln an Patienten geben, wann Arzt aufgesucht werden soll

Lehrbuch

Koletzko 2000, S. 156

Sitzmann 2002

Pedbase

Reviews

Studien

Links

http://www.msud-support.org/

Adressen

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

27.10.2002

Reviewer

Überarbeitet

Helmar Weiss, 22.11.2002

Tobias Schäfer, 23.11.2002

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Status

TRACK3

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