Synonym

Angioimmunoblastische Lymphadenopathie

AILD

Angioimmunoblastische Lymphadenopathie mit Dysproteinämie (Frizzera, Moran, Rappaport)

Immunoblastische Lymphadenopathie (Lukes und Collins)

T-Zell-Lymphom vom angioimmunoblastischen Lymphadenopathie (Lymphogranulomatosis X)-Typ (Kiel-Klassifikation)

angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (R.E.A.L.-Klassifikation)

Englisch

angioimmunoblastic T-cell lymphoma

Immunodysplastic disease

IDD

Lymphogranulomatosis X

ICD10

C84.4

Definition

peripheres T-Zell-Lymphom von intermediärer Malignität nach Kiel und REAL-Klassifikation; klinisch: hohes Fieber, generalisierte Lymphknotenschwellung, 40-50% Hautbeteiligung

Klassifikationen

Manifestationsbreite von benignen bis malignen Lymphomen; Klassifikationsversuch:

• AILD ohne Evidenz für eine klonale lymphozytäre Proliferation
• AILD-ähnliche Dysplasie mit inkonsistenten Befunden bezüglich Klonalität der proliferierenden Zellen
• AILD-ähnliches Lymphom mit starker Evidenz für Klonailität durch Immunohistochemie, Rearrangement-Analysen und Zytogenetik

Da jedoch gelegentlich Progressionen von oligoklonalen Formen zu AILD-Lymphomen beschrieben wurden, liegt der Verdacht nahe, dass es sich auch um Stadien einer Erkrankung handelt. Fragwürdige Einteilung!

Inzidenz

Prävalenz

seltene Erkrankung; exakte Inzidenzen und Prävalenzen unbekannt

Alter

mittleres bis höheres Alter; einzelne Berichte von betroffenen Kindern

Häufigkeitsgipfel

21-87 Jahre, Median 64 (Siegert 1995)

Geschlecht

M:F = 1,4 : 1 (Siegert 1995)

Ethnologie

wahrscheinlich weltweit

Sonstiges

ca. 1-2% der NHL sind AILD; japanische Serie: 2,35% aller NHL waren AILD; 3% nach [TIM 1999]; 20% aller peripheren T-Zell-Lymphome [TIM 1999]

Ätiologie

unbekannt, in der Literatur werden verschiedene virale Infektionen (EBV, CMV, HHV6) als Auslöser ebenso wie genetische Mutationen genannt. Medikamente (Salazosulfapyridin, Azithromycin und Doxycyclin) werden ebenfalls mit AILD in Verbindung gebracht.

Risikofaktoren

"ungewöhnliche" Immunreaktionen: Arzneimittel-Anaphylaxie, Insektenstich, EBV, CMV (PCR-Assoziationen)

Vererbung

Pathogenese

Es gibt Hinweise auf eine serielle Genese der AILD, mit Beginn durch eine unbalanzierte Immunantwort auf ein unbekanntes Antigen. In einer zweiten, sog. oligoklonalen Phase persistiert das Antigen trotz (frustraner) Eliminationsbemühungen. Unbekannte molekulare Mechanismen führen schließlich zu einer Malignisierung des Prozesses (monoklonale Phase).
Sämtliche postulierte Faktoren sind keineswegs charakterisiert. Vorgschlagene Antigene siehe Risikofaktoren.

Molekularer Hintergrund

Eine Deletion von LMP1 im EBV-Genom wurde mit der Progression der AILD zum immunoblastischen B-Zell-Lymphom beschrieben. (Anmerkung: leider keine Originaldaten, Befunde von Backhaus et. al. lassen eher eine Überexpression erwarten!, ts)

Makroskopie

Mikroskopie

Hautbiopsie:

• perivaskuläres Hautinfiltrat mit Eosinophilen, Histiozyten, Plasmazellen und lymphoiden Zellen; vermehrte Zahl der Blutgefäße mit oft cuboiden, prominenten Endothelzellen
• manchmal: extensives perivaskuläres und periadnexales gemischtes lymphozytäres Infiltrat mit Zentroblasten und Immunoblasten, hohem Proliferationsindex und fokaler Erythrozytenextravasation
• T- und B-Lymphoblasten dominieren das Bild, zusammen mit endothelialer Proliferation
• Nachweis des T-Zell-Receptor-Gen-Rearrangements weist die Monoklonalität der T-Zellen nach, während sich B-Zell-Proliferate i.d.R. polyklonal darstellen.

Histologic examination of the lymph nodes can show nearly complete effacement of the follicular architecture, a mixed lymphoid infiltrate, and numerous high endothelial venules in an expanded T-cell zone. In some cases, the lymph nodes show diffuse obliteration of their architecture by lymphoid infiltrates consisting of lymphocytes, immunoblasts, plasma cells, and histiocytes together with numerous high endothelial venules surrounded by an expanded network of follicular dendritic cells.

Immunohistochemical analysis can demonstrate preservation of at least some follicular structures.

Lymphknoten:

• vereinzelte bis in Gruppen auftretende Zellen unterschiedlicher Größe mit klarem Zytoplasma, oft begleitet von Plasmazellen, eosinophilen Granulozyten, Histiozyten
• Zerstörung der Lymphknotenarchitektur mit klaffendem Sinus, Vermehrung der verzweigten Venolen, hyalinisierte Gefäßwände [TIM 1999]
• Proliferationen von follikulären dendritischen Retikulumzellen => ausgebrannte Follikel

Immunfluoreszenz

Hauptzellen: CD2+CD3+CD4+CD5+CD7- reife T-Helferzellen; Expression von CD4 sehr variabel mit teilweisem Verlust; neben der geringen neoplastischen T-Zell-Population existiert eine große Population nicht-neoplastischer T-Zellen (ruhende CD4+ T-Zellen, aktivierte kleine oder mittelgroße CD8+-Zellen)

Geschichte

Erstbeschreibung 1974 durch Frizzera, Moran und Rappaport: described angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia (AILD). In späteren Klassifikationen auch als Lymphogranulomatosis X oder immunoblastische Lymphadenopathie beschrieben.

Kriterien

Diagnostik

• Biopsie: Knochenmark, Lymphknoten, Haut
• Zytologie: Aszites
• Staging nach Ann-Arbor (obwohl keine Relevanz für Prognose gegenwärtig empfohlen)

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Röntgenthorax, CT:

• bilaterale mediastinale unmd hiläre Lymphadenopathie
• pulmonale Infiltrate und Pleuraergüsse
• diffuse CT Kontrastanreicherungen der zervikalen Lymphknoten

MRT des Knochenmarks, Lymphadenopathie; nicht diagnostisch

Gallium-Szintigraphie; nicht diagnostisch (DD Lymphom)

Blut

fast jeder Laborbefund kann abnormal sein; inkonkruente Werte sind typisch

Autoimmune Befunde:

• zirkulierende Immunkomplexe
• positiver Coombs-Test
• Antikörper gegen Glattmuskel
• Rheumafaktoren
• Hämolysierende Autoantikörper
• Kälteagglutinine
• Paraproteine
• antinukleäre Antikörper
• Kryoglobuline

Hämatologie:

• Antikardiolipin-Antikörper
• Anämie, Hb oft kleiner als 10 g/dl
• positiver direkter Coombs-Test
• Thrombozytopenie < 100 * 10⁹/l
• Komplement: CH50 vermindert
• oft Panzytopenie

Klinische Chemie:

• BSG fast immer erhöht
• LDH oft erhöht
• Polyglonale Gammaglobulinämie (oft)

FISH: Trisomie 3, 5 und X, ebenso Zellen mit +5, +15, +19, +21, +22 Trisomien

Hyperzytokinämie:

• TNF-α-positive T-Lymphozyten
• Interleukin 2 (IL-2), 4 (IL-4), 5 (IL-5), 6 (IL-6), 13 (IL-13) und Interferon γ (INF-γ)–positive T-Zellen deutlich erhöht

Weitere Diagnostik

Residualerkrankung: PCR-Nachweis des TCR-Rerrangements und der Immunoglobulin H (IgH)-Gene (10%)

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Allgemeines

1.

hohes Fieber

2.

B-Symptomatik:

• 58% Gewichtsverlust
• Nachtschweiß

3.

40% Ödeme

4.

87% generalisierte Lymphadenopathie, einschließlich Tränen- und Speicheldrüsenschwellungen

5.

65% polyklonale Hyperglobulinämie

Haut und Gelenke

1.

50% makulopapulöser Ausschlag: oft morbilliform (vaskuläre Reaktion, ähnlich einem viralen Exanthem) bis hin zur Erythrodermie

2.

30% Pruritus: intensiv, mit Dermatitis herpetiformis ähnlichen Läsionen

3.

Skleromyxödem-ähnliche Läsionen

4.

20% seropositive Polyarthritis

5.

Knochenschmerzen (oft Zeichen des Übergangs in ein Lymphom)

GIT

1.

60% Heptosplenomegalie

2.

25% Aszites

3.

lymphozytäre Polyposis

4.

sklerosierende Cholangitis

Niere

1.

renale Amyloidose

2.

proliferierende Glomerulonephritis

3.

akute interstitielle Nephritis

Lunge

1.

variabel, Hypoxämie

2.

Pneumonien, einschließlich Pneumocystis carinii und CMV

3.

40% Pleuraergüsse

Neurologie

1.

retrobulbäre Neuritis, Papillenödem

2.

Polyneuropathie

3.

inflamamtorische Myopathie

4.

Dermatomyositis

Infektionen

v.a ungewöhnliche Kombinationen: Eikenella corrodens und C-Streptokokkeninfektionen, disseminierte HHV6-Infektionen

Stadien

siehe Einleitung

Verlauf

• zunächst "kommend und gehend", dann progresiv mit persistierenden Symptomen
• unter (suboptimaler) Therapie 25% Remission
• fast immer Progression zum Lymphom
• fast immer versterben die Patienten an der AILD

Komplikationen

• Infektionen usw.
• Übergang in high-grade Lymphome (T-Zell, B-Zell, EBV-positive B-Zell-Lymphome, CLL u.a.)

Prognose

mittelaggressver Verlauf, manchmal Spontanremissionen; Mittlere Überlebenszeit 24 Monate
Prognosefaktoren (Siegert 1995):

• Alter (p = 0.032
• Hautauschlag (p = 0.038), Ödeme (p = 0.030), Aszites (p = 0.013), Zahl der klinischen Symptome (p = 0.004)
• LDH-Spiegel (p = 0.007) und Hämoglobin (p = 0.020)
• Zytogenetik noch unklar

(Anmerkung: Viel zu geringe Patientenzahlen, ts)

Prophylaxe

andere Lymphome, reaktive Veränderungen usw., Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis

keine universellen Therapiestandards vorhanden

First-Line

1.

Prednison 60 mg/m² KO / Tag oral über 4-6 Wochen => 25% der Patienten in kurzfristige Remission

2.

Regime mit Prednison alleine oder in Kombination mit Cyclophosphamid, Vincristin und Doxorubicin (=CHOP)

3.

CHOP-ähnliche Schemata (u.a. COP-BLAM, IMVP-16) sind im Gebrauch; Methotrexat eher unwirksam

4.

Interferon α-2a wird erfolgreich eingesetzt (Berichte von 60% Remissionen, Median der Remissionsdauer 3,5 Monate)

Transplantation

Hochdosis Chemotherapie und nachfolgende autologe Blutstammzell-Transplantation

Operativ

einzelne Fälle zeigen Remissionsinduktion nach Splenektomie

Lehrbuch

Sterry 2000, S. 468

TIM 1999, S. 918-919

Reviews

Studien

Siegert 1995

Links

Adressen

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

20.01.2004

Reviewer

Helmar Weiss (Editor)

Stefan Schönland, 24.01.2004

Linker

Status

PRELIMINARY

Licence

Lizenz für freie Inhalte

Review abgeschlossen

Insgesamt meiner Meinung nach zu ausführliche Einzelheiten, die verschleiern, dass die Hämatologen diese Erkrankung auch nicht verstehen!
manchmal ist es besser, sich auf die wichtigen Dinge zu konzentrieren (hier Allgemeinsymptome, Diagnostik und Chemotherapie).
Gruss
Stefan.