Synonym

Englisch

ICD10

Definition

Störung des Tyrosin-Metabolismus, gekennzeichnet durch Akkumulation von Tyrosin und seinen Metaboliten, das zu hepatischen und renalen Schäden führt.

Klassifikationen

Inzidenz

ca. 100 Fälle weltweit (?)

Prävalenz

Alter

Manifestationsalter: ersten 6 Lebensmonate (akute Form); im 1. Lebensjahr (chronische Form

Häufigkeitsgipfel

Geschlecht

F = M

Ethnologie

Ätiologie

Risikofaktoren

Vererbung

AR

Chromosom

15q23-q25

Pathogenese

Gen: Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH)

1. Hintergrund

• FAH ist ein Enzym im Metabolismus von Tyrosin zu CO2 und Wasser. Es besteht aus 2 Untereinheiten, die den finalen Schritt, die Umwandlung von Fumarylacetoacetat zu Fumarsäure und Acetoacetatsäure katalysieren.
• Eine Defizienz von FAH führt daher zu einer Akkumulation von Fumaryacetoacetatsäure, die allmählich zu Succinylacetoacetatsäure und Succinylaceton metabolisiert wird.

2. Genetischer Defekt

• Die Mutation im FAH-Gen führt zu einer Akkumulation von Tyrosin und seinen Metaboliten (Succinylacetoacetat, Succinylaceton und Fumarylaceton) in Leber und Niere. Succinylaceton ist strukturell ähnlich zu Maleinsäure, ein Inhibitor der renal-tubulären Funktion (führt u.a. zum Fanconi-Syndrom). Außerdem kann Succinylaceton ev. die Porphobilinogensynthetase hemmen, was zu einer Akkumulation von Aminolaevulinsäure und Symptomen einer akuten intermittierenden Porphyrie führen kann.

Makroskopie

Mikroskopie

Sonstige Klassifizierung

Es existieren zwei Formen der Tyrosinämie I:

1. akute Form: keine FAH-Aktivität, häufiger und schwerwiegender.
2. chronische Form: variabel verminderte FAH-Aktivität, weniger gravierende Form mit späterem Beginn.

Kriterien

Diagnostik

A. Tyrosinämie:

1. verminderte FAH-Aktivität in Leberbiopsie oder Fibroblasten-Kulturen
2. Nachweis von Succinylacetoacetat und Succinylaceton in Serum oder Urin
3. Leberbiopsie: Bild der chronisch-aktiven Hepatitis

B. Fanconi-Syndrom: Serum, Urin, Röntgen

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Röntgen: Rachitis, Osteopenie oder Osteoporose (Fanconi)

Blut

1. Tyrosinämie:

• erhöhtes Tyrosin und Methionin
• unkonjugierte und konjugierte Hyperbilirubinämie
• Hypoglykämie
• erhöhte Transaminasen, verlängerte PT
• erhöhtes Alpha-Fetoprotein
• normozytäre Anämie, Leukozytose, Thrombozytose

2. Fanconi-Syndrom:

• hyperchlorämische metabolische Azidose mit normale Anionenlücke (niedriges Serum-Bicarbonat)
• normale oder niedrige Aminosäuren, normale Glukose
• Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypourikämie
• erhöhte alkalische Phosphatase

Urin

1. Tyrosinämie:

• erhöhte Exkretion von Tyrosin und Metaboliten
• Aminoazidurie, Hämaturie

2. Fanconi-Syndrom:

• generalisierte (unspezifische) Hyperaminoazidurie
• Glucosurie, Phosphaturie
• pH <5.5 mit niedrigem spezifischen Gewicht
• Bikarbonaturie, Hyperkaliurie, Urikosuria, tubulär Proteinurie, Hyposthenurie, Carnitinurie, niedriger Ammoniak im Urin

Weitere Diagnostik

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

• verminderte FAH-Aktivität in Chorionzottenbiopsie
• erhöhtes Succinylaceton in Amnionflüssigkeit

Akute Form

Allgemein

1.

Diarrhoe, Fieber, Entwicklungsretardierung, Irritabilität, Lethargie, Erbrechen

2.

kohlartiger Geruch (Methionin-Metabioliten)

Leber

1.

Hepatomegalie +/- Blähungen

2.

Ikterus

3.

Leberversagen:

• Aszites, Ödeme, Hypoglykämie
• Blutungsneigung: Ecchymosen, Epistaxis, Hämaturie, Meläna
• Tod durch fulminantes Leberversagen mit 2 Jahren

Chronische Form

Allgemeines

Entwicklungsverzögerung, Gedeihstörung ("failure to thrive")

Leber

1.

progressive Leberzirrhose

2.

hepatozelluläres Karzinom in 37% der Fälle

3.

Tod durch Leberversagen oder Tumor im ersten Lebensjahrzehnt

Fanconi-Syndrom

1.

episodenhaftes Erbrechen, Dehydratation, Schwäche, unerklärliches Fieber

2.

Anorexie, Verstopfung, Polydispsie, Poylurie, Wachstumsstop, Rachitis

Neurologie

40% Episoden akuter Polyneuropathie (durch akute Porphyrie)

• starke Bein und/oder Abdominalschmerzen
• Hypertonie
• Erbrechen, paralytischer Ileus
• Selbstverstümmelungen

Herz

1.

hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

2.

Hypertonie

Stadien

Verlauf

Komplikationen

Prognose

ohne Behandlung sehr ungünstig

Prophylaxe

Ernährung

niedriges Phenylalanin, Tyrosin und Methionin (=> verzögerte, wenn auch nicht aufgehaltene Progression der Erkrankung); CAVE: Phenylalanin-Tyrosin-Defizienz-Syndrom (Wachstumsstop, Anorexie, Lethargie, Hypotonie)

operativ

Lebertransplantation (bei finalem Leberversagen, keinen Einfluß auf Fanconi-Syndrom)

Fanconi-Syndrom

Phosphat, Bicarbonat, Vitamin D oral

Lehrbuch

Koletzko 2000, S. 153

Pedbase

Reviews

Studien

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Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

27.10.2002

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Status

TRACK3

Licence

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