Definition

Störung des Tyrosin-Metabolismus, gekennzeichnet durch Akkumulation von Tyrosin und seinen Metaboliten, das zu hepatischen und renalen Schäden führt.

Inzidenz

ca. 100 Fälle weltweit (?)

Alter

Manifestationsalter: ersten 6 Lebensmonate (akute Form); im 1. Lebensjahr (chronische Form

Geschlecht

F = M

Vererbung

AR

Chromosom

15q23-q25

Pathogenese

Gen: Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH)

1. Hintergrund

• FAH ist ein Enzym im Metabolismus von Tyrosin zu CO2 und Wasser. Es besteht aus 2 Untereinheiten, die den finalen Schritt, die Umwandlung von Fumarylacetoacetat zu Fumarsäure und Acetoacetatsäure katalysieren.
• Eine Defizienz von FAH führt daher zu einer Akkumulation von Fumaryacetoacetatsäure, die allmählich zu Succinylacetoacetatsäure und Succinylaceton metabolisiert wird.

2. Genetischer Defekt

• Die Mutation im FAH-Gen führt zu einer Akkumulation von Tyrosin und seinen Metaboliten (Succinylacetoacetat, Succinylaceton und Fumarylaceton) in Leber und Niere. Succinylaceton ist strukturell ähnlich zu Maleinsäure, ein Inhibitor der renal-tubulären Funktion (führt u.a. zum Fanconi-Syndrom). Außerdem kann Succinylaceton ev. die Porphobilinogensynthetase hemmen, was zu einer Akkumulation von Aminolaevulinsäure und Symptomen einer akuten intermittierenden Porphyrie führen kann.

Sonstige Klassifizierung

Es existieren zwei Formen der Tyrosinämie I:

1. akute Form: keine FAH-Aktivität, häufiger und schwerwiegender.
2. chronische Form: variabel verminderte FAH-Aktivität, weniger gravierende Form mit späterem Beginn.

Diagnostik

A. Tyrosinämie:

1. verminderte FAH-Aktivität in Leberbiopsie oder Fibroblasten-Kulturen
2. Nachweis von Succinylacetoacetat und Succinylaceton in Serum oder Urin
3. Leberbiopsie: Bild der chronisch-aktiven Hepatitis

B. Fanconi-Syndrom: Serum, Urin, Röntgen

Bildgebung

Röntgen: Rachitis, Osteopenie oder Osteoporose (Fanconi)

Blut

1. Tyrosinämie:

• erhöhtes Tyrosin und Methionin
• unkonjugierte und konjugierte Hyperbilirubinämie
• Hypoglykämie
• erhöhte Transaminasen, verlängerte PT
• erhöhtes Alpha-Fetoprotein
• normozytäre Anämie, Leukozytose, Thrombozytose

2. Fanconi-Syndrom:

• hyperchlorämische metabolische Azidose mit normale Anionenlücke (niedriges Serum-Bicarbonat)
• normale oder niedrige Aminosäuren, normale Glukose
• Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypourikämie
• erhöhte alkalische Phosphatase

Urin

1. Tyrosinämie:

• erhöhte Exkretion von Tyrosin und Metaboliten
• Aminoazidurie, Hämaturie

2. Fanconi-Syndrom:

• generalisierte (unspezifische) Hyperaminoazidurie
• Glucosurie, Phosphaturie
• pH <5.5 mit niedrigem spezifischen Gewicht
• Bikarbonaturie, Hyperkaliurie, Urikosuria, tubulär Proteinurie, Hyposthenurie, Carnitinurie, niedriger Ammoniak im Urin

Pränataldiagnostik

• verminderte FAH-Aktivität in Chorionzottenbiopsie
• erhöhtes Succinylaceton in Amnionflüssigkeit

Akute Form

Allgemein

1.

Diarrhoe, Fieber, Entwicklungsretardierung, Irritabilität, Lethargie, Erbrechen

2.

kohlartiger Geruch (Methionin-Metabioliten)

Leber

1.

Hepatomegalie +/- Blähungen

2.

Ikterus

3.

Leberversagen:

• Aszites, Ödeme, Hypoglykämie
• Blutungsneigung: Ecchymosen, Epistaxis, Hämaturie, Meläna
• Tod durch fulminantes Leberversagen mit 2 Jahren

Chronische Form

Allgemeines

Entwicklungsverzögerung, Gedeihstörung ("failure to thrive")

Leber

1.

progressive Leberzirrhose

2.

hepatozelluläres Karzinom in 37% der Fälle

3.

Tod durch Leberversagen oder Tumor im ersten Lebensjahrzehnt

Fanconi-Syndrom

1.

episodenhaftes Erbrechen, Dehydratation, Schwäche, unerklärliches Fieber

2.

Anorexie, Verstopfung, Polydispsie, Poylurie, Wachstumsstop, Rachitis

Neurologie

40% Episoden akuter Polyneuropathie (durch akute Porphyrie)

• starke Bein und/oder Abdominalschmerzen
• Hypertonie
• Erbrechen, paralytischer Ileus
• Selbstverstümmelungen

Herz

1.

hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

2.

Hypertonie

Prognose

ohne Behandlung sehr ungünstig

Ernährung

niedriges Phenylalanin, Tyrosin und Methionin (=> verzögerte, wenn auch nicht aufgehaltene Progression der Erkrankung); CAVE: Phenylalanin-Tyrosin-Defizienz-Syndrom (Wachstumsstop, Anorexie, Lethargie, Hypotonie)

operativ

Lebertransplantation (bei finalem Leberversagen, keinen Einfluß auf Fanconi-Syndrom)

Fanconi-Syndrom

Phosphat, Bicarbonat, Vitamin D oral

Lehrbuch

Koletzko 2000, S. 153

Pedbase

Reviews

Studien

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

27.10.2002

Status

TRACK3

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Licence

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