Synonym

MS

Enzephalomyelitis disseminata

Polysklerose

disseminierte Sklerose

Sclerosis multiplex

dissiminierte Hirnerweichung

Englisch

multiple sclerosis

ICD10

G35

Definition

Entzündliche Erkrankung des ZNS mit herdförmiger Entmarkung.

Klassifikationen

Inzidenz

Prävalenz

In den Industrienationen > 30/ 100 000, Ausnahme Japan < 2/ 100 000; BRD ca. 100/ 100 000.
Die Prävalenz der MS korreliert zum Breitengrad einer Region (selten um den Äquator, mittlere Prävalenz (4 - 30/ 100 000) zw. 32. und 47. Breitengrad, hohe Prävalenz (> 30/ 100 000) zw. 44. und 64. Breitengrad. 

Alter

selten nach dem 50. Lebensjahr

Häufigkeitsgipfel

20. - 30. Lebensjahr, bei primär chronischen Verläufen (ca. 10%) 35. - 40. Lebensjahr.

Geschlecht

F : M = 1.2 - 2:1, bei primär chronischen Verläufen keine geschlechtsspezifische Erkrankungshäufigkeit

Ethnologie

Am häufigsten ist die MS in der kaukasischen, weissen Population. In Japan, bei gleichem Breitengrad, liegt die Prävalenz bei < 2/ 100 000, in entsprechenden Regionen Schottlands bei über 200/ 100 000.

Sonstiges

Häufigste entzündliche Erkrankung des ZNS in den Industrienationen
Jährliche Krankheitskosten/ Patient ca. 33 000 Euro, davon 43% durch Verdienstausfall, nur 7% durch medikamentöse Behandlung.

Ätiologie

unbekannt, zahlreiche Hypothesen:

Erreger

Es wird vermutet, dass die Infektion mit einem noch unbekannten, regional unterschiedlich häufigen Agens (Slow virus?) vor der Pubertät pathogentische Relevanz hat.

Risikofaktoren

• Umweltfaktoren:
  das Erkrankungsrisiko korreliert direkt mit dem Aufenthaltsort eines Individuums während seiner Kindheit (s. Prävalenz). Bei Migration nach dem 15. Lj passt sich das individuelle Erkrankungsrisiko nicht mehr an die lokalen Verhältnisse an, das Erkrankunsrisiko ist also bereits vor Ausbruch der Krankheit determiniert.
• HLA-DR15 hat ein 5fach erhöhtes Erkrankungsrisiko.

Vererbung

familäre Häufung (in ca. 15% der Fälle, sind mehrere Familienmitglieder betroffen):
Ist ein Familienmitglied erkrankt, besteht für erstgradige Verwandte ein ca. 1000 - 2000 x erhöhtes Krankheitsrisiko, bei eineiigen Zwillingen besteht ein 30 000 x erhöhtes Erkrankungsrisiko (entspricht 30% Erkrankungswahrscheinlichkeit).

Chromosom

• Assoziation mit bestimmten HLA-Typen gesichert:
  in der kaukasischen Population v.a. mit HLA-DR15, auf Sardinien HLA-DR4.
• Es wurden mittlerweile weitere Regionen des menschlichen Genoms identifiziert, die mit einem erhöhtem Krankheitsrisiko einhergehen.

Pathogenese

Die Urs. der MS sind noch nicht gekleärt. Nach gängigen Konzepten handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der vererbte ebenso wie Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Wahrscheinlich ist die Pathogenese der MS heterogen, so dass verschiedene Pathomechanismen zum Tragen kommen; diese Auffassung wird z. Zt. kontrovers diskutiert und stellt keine allgemeingültige Lehrmeinung dar.
Hypothetische pathogenetische Sequenz: Bei Individuen mit Prädisposition zur MS könnte die durch das MHC determinierte Ausreifung des Immunsystems auch solche Zellen umfassen, die unter bestimmten Bedingungnen gegen körpereigene Bestandteile des ZNS reagieren. In der Auseinandersetzung mit dem relevanten Virus (molekulares Mimikry) werden die potentiell autoreaktiven T-Zellen aktiviert und können ein Autoimmunantwort induzieren, wobei die Aktivierung vermutlich in den sek. Lymphorganen (z.B. Lymphknoten) stattfindet. Die aktivierten T-Zellen können die Blut-Liquor-Schranke penetrieren und treffen im ZNS auf Antigen-präsentierende Zellen (z.B. Mikroglia), die kreuzreaktive, virusspezifische T-Zellen restimulieren können. Durch Freisetzung von Zyto-/ Chemokinen könnten dann weitere Zellen rekrutiert werden; es folgt eine lokale Entzündung, die löslichen, freigesetzten Faktoren öffnen partiell die Blut-Hirn-Schranke, modulieren die Expression von Zelladhäsionsmolekülen auf regionalem Endothel, was weitere Entzündungszellen hinzubringt. TNF-alfa könnte auch direkt zur Schädigung der Myelinmembran beitragen. Die Schädigung der Myelinmembran und ggf. auch der Axone im Entzündungsherd wird durch verschiedene humorale und zelluläre Effektormechanismen (z.B. myelinspez. Autoantikörper, Komplement, Sauerstoffradikale, Phagozyten) vermittelt.

Makroskopie

Entmarkungsherde der weißen Hirnsubstanz sind im gesamten ZNS fleckförmig als rötlich-graugelbe Veränderungen sichtbar. Lokalisation v.a. periventrikulär (Seitenventrikel, Boden des IV. Ventrikel), Kleinhirn, Hirnstamm, N. opticus, Rückenmark (Pyramidenbahn, Hinterstränge).

Mikroskopie

Multiple Entzündungsherde im ZNS, bevorzugt um Venolen, die die weisse Substanz versorgen; Entzündungsherde im Frühstadium zellreich und ödematös, später kommt es durch Proliferation von Astrozyten zu einer Gliose und Narbenbildung, die Entzündungsinfiltrate nehmen ab.
Anm.: Das bisherige Dogma, bei der MS seien nur die zentralnervösen Markscheiden befallen, gilt heute nur noch eingeschränkt. Im Rahmen einer akuten Entzündung ist auch die Integrität der Axone beeinträchtigt. 

Pathologisches Modell

Es existiert ein Tiermodell, die experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), die gewisse Gemeinsamkeiten mit der MS aufweist. Es handelt sich dabei um eine T-Zell-vermittelte, gegen Proteine des zentralnervösen Myelins gerichtete Autoimmunerkrankung, die durch aggressive Immunsierungsverfahren induziert wird.

Kriterien

Die Diagnose der MS sollte in erster Linie klinisch erfolgen. Die Symptomatik muss für eine sichere klinische Diagnose räumlich und zeitlich disseminiert sein. Bei der Erstmanifestation, aber auch bei primär chronisch progredientem Verlauf kann eine gezielte Zusatzdiagnostik weiterhelfen (MRT, VEP, Lumbalpunktion).

Eindeutig:

1. räumliche Dissemination
2. pathologischer Liquorbefund
3. mindestens 2 Schübe oder progrediente Symptomatik über mindestens 1 Jahr

Wahrscheinlich, wenn 2 der 3 Kriterien zutreffen

Fraglich, wenn nur 1 Kriterium erfüllt ist

Diagnostik

Körperliche Untersuchung

s. Symptome

Bildgebung

im kraniellen und spinalen MRT disseminierte Entzündungsherde. Sensitivität > 90%, bei geringerer Spezifität, je nach diagnostischen Kriterien. Differenzierung von mikrovaskulären Läsionen nicht immer mit Sicherheit möglich, daher Diagnose nie allein anhand MRT.

Blut

Liquor

• klar
• Pleozytose mit Erhöhung der Leukozyten (v.a. Lymphozyten, Plasmazellen) bis 150 Zellen / mm³
• Gesamteiweiß normal bis leicht erhöht (0,8 g/l)
• Autochthone Synthese von IgG (Reiber-Typ IV = IgG-Synthese im ZNS ohne Nachweis von Schrankenstörung und ohne Nachweis im Serum), pathologischer Delpech-Lichtblau-Quotient > 0,8
• in 95% d. F. positive oligoklonale Banden in der Elektrophorese

Weitere Diagnostik

Elektrophysiologie:
Evozierte Potentiale bzw. transkortikale Magnetstimulation erlauben die Überprüfung definierter Funktionssysteme und sind geeignet, auch klinisch stumme, oft sehr kleine Entzündungsherde Schädigungen nachzuweisen. VEP zeigen z.B. auch eine subklinische Beteiligung der Sehnerven.
Da es sich bei der MS typischerweise um vorwiegend demyelinisierende Defekte handelt, zeigen elektrophysiologische Untersuchungen v.a. eine gestörte Erregungsleitungsgeschwindigkeit. Die Potentialamplituden (determiniert durch die Anzahl leitender Axone) sind meist nur gering verändert. 

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Die Entzündung beschränkt sich auf das ZNS, also Sehnerven, Zerebrum und Rückenmark, befällt jedoch i.d.R. und über die Zeit die meisten der genannten Strukturen. Häufige Symptome daher:

• Störungen des Sehens (Visusminderung, Gesichtsfelddefekte, Störungen des Farbensehens)
• zentral bedingte Lähmungen (Pyramidenbahnverlauf, aber auch im intrazerebralen/ spinalen Verlauf von motor. Hirnnerven bzw. Nervenwurzeln
• zentral bedingte Sensibilitätsstörungen (Taubheitsgefühle, veränderte sensible Wahrnehmung: Missempfindungen oder Schmerzen)
• Störungen der Koordination durch Schädigung des Kleinhirns bzw. seiner Bahnen (Intentionstremor, Ataxie)
• Blasenfunktionsstörungen (Überempfindlichkeit des Detrusorts, Störung des Zusammenspiels von Sphinkter und Detrusor bei der Blasenentleerung)

• MS-typische Symptome:
  • Papillitis/ Retrobulbärneuritis/ Optikusneuritis
  • Internukleäre Ophthalmoplegie
  • Trigeminusneuralgie vor dem 40. Lebensjahr
  • Zeichen nach Lhermitte (elektrisierende Missempfindung bei Nackenbeugung)
  • Zeichen nach Uthoff (Zunahme der Beschwerden bei Anstieg der Körperkerntemperatur)
  • Sphinkter-Detrusor-Dyssynergie mit imperativem Harndrang
• MS-untypische Symptome:
  • aphasische Störungen
  • Störungen des Riechvermögens
  • Hörverlust
• Selten sind:
  • generalisierte oder fokale epileptische Anfälle
  • paroxysmale Dysarthrie/ Ataxie
  • choreoathetotische Bewegungsstörungen

Charcot-Trias:

Trias von Marburg:

Stadien

Die klin. Symptome manifestieren sich bei der Mehrzahl der Patienten schubförmig, d.h., es kommt akut bis subakut (h - d) zu neurol. Beschwerden, die dann innerhalb von Tagen bis Wochen wieder mehr oder weniger komplett abklingen (schubförmig-remittierender Verlauf). Mit zunehmender Krankheitsdauer nimmt die Frequenz der Krankheitsschübe ab. Dafür lässt aber auch die Heilungstendenz nach, so dass neurol. Defizite akkumulieren. Eine in dieser späteren Krankheitsphase häufig manifeste Paraparese zeigt in bis zu 70% ein chronisch-progrediente Zunahme (sek. chronisch-progredienter Verlauf). Bei einem kleinen Teil der Patienten (ca. 10%) - i.d.R. erst jenseits des 40. Lebensjahres und bei Männern geanu so häufig wie bei Frauen - verläuft die Krankheit von Anfang an chronisch progredient (prim. chronisch-progredienter Verlauf).
Die EDSS (Extended Disability Status Scale nach Kurtzke) dient zur standardisierten Befunddokumentation. Es handelt sich um eine Ordinalskala mit Werten zw. 0 (keine Behinderung) und 10 (Tod durch MS). Der Score-Wert ergibt sich aus der Beurteilung von 7 definierten Funktionssystemen. Als zusätzliches Scoring-Instrument steht der sog. MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite-Score) zur Verfügung.

Verlauf

Es handelt sich prinzipiell um eine chronische Erkrankung, wobei der individuelle Verlauf variabel ist. Neben unterschiedlichen Verlaufstypen variiert die Symptomatik und der Grad der Behinderung nach einem definierten Zeitraum. Bei typischem Verlauf (schubförmig-remittierend mit Übergang in eine sek. chron. Progredienz) muss mit einer Rollstuhlpflichtigkeit nach ca. 10 Jahren gerechnet werden, wobei aber bei ca. 20% der Patienten ein gutartiger Verlauf mit erhaltener Gehfähigkeit vorliegt.
Prognost. Marker: zu Erkrankungsbeginn ist ein individuelle Prognosestellung nicht möglich; günstig sind eher ein frühes Erkrankungsalter (langsamere Progredienz), monosymptomatischer Beginn, schubförmig-remittierender Verlauf, Erstmanifestation in Form von Sensibilitätsstörungen oder milden Visusproblemen, rasche Rückbildung der Beschwerden, ein Intervall von > 5 Jahren zw. 1. und 2. klinischem Ereignis, geringe Anzahl aktiver Herde in der MRT.

Komplikationen

Prognose

Prophylaxe

theoretisch gibt es eine lange Liste an DD, jedoch ist die Diagnose MS mit zusatzdiagnostischen Befunden i.d.R. sicher zu stellen. Im Rahmen der Erstdiagnose routinemässige Bestimmung von Borrelien-AK, zum Ausschluss einer Sarkoidose evtl. ACE; ANA, ENA zum Ausschluss von zentralem Lupus bzw. Sjögren-Syndrom.

medikamentös

1.

Schubbehandlung mit Glukokortikoiden, wobei die Wirkung v.a. in einer beschleunigten Rückbildung akut aufgetretener Beschwerden besteht, das Ausmass der Rückbildung wird kaum beeinflusst. Da der Gesamtverlauf wahrscheinlich nicht beeinflusst wird, wird von einer Langzeittherapie mit Kortison abgeraten. Zur Schubbehandlung werden hochdosiert v.a. Methylprednisolon oder Prednison parenteral appliziert (typische Dosis: 1000 mg an 3-5 aufeinander folgenden Tagen i.v., gefolgt von kurzer oraler Ausschleichphase). 

2.

• Immunmodulatoren
  • Interferon Beta: Seit 1993 wird die MS zu den behandelbaren Erkrankungen gezählt, v.a. durch die Einführung von rekombinant hergestelltem Interferon Beta als kausalorientierte Therapie, die sowohl Häufigkeit als auch Schweregrad von MS-Schüben günstig beeinflusst. Die genauen Wirkmechanismen sind noch nicht bekannt, es werden immunmodulierende Prinzipien vermutet.
  • Glatiramerazetat, ein Zufallsgemisch von Oligopeptiden mit einem hohen Anteil basischer AS.
• 7S-Immunglobuline vom Typ IgG
• Immunsuppressiva
• Mitoxantron, wird häufig bei ungünstigen Verläufen eingesetzt
• Azathioprin, gilt als Äquivalent des IFN-Beta, des Glatiramerazetat und der Immunglobuline

symptomatisch

• Spastik: medikamentös (z.B. Baclofen und Tizanidin)und Physiotherapie 
• Paresen: durch Physiotherapie und Hilfsmittel
• Ataxie: in eingeschränktem Umfang medikamentös und/ oder operativ (Tiefenhirnstimulation)
• Blasenfunktionsstörung: medikamentös (Anticholinergika wie Oxybutynin oder alpha-Sympatholytika) und durch geeignete Hilfsmittel
• reduzierte Belastbarkeit und vermehrte Müdigkeit: medikamentös
• Sensibilitätsstörungen und Schmerzen: medikamentös

Lehrbuch

Skript Prof. Pette

Reviews

Studien

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Autor

Wibke Janzarik

Erstellt

06.11.2002

Reviewer

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Status

TRACK3

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