Stadien

Verlauf

Komplikationen

Infektionen aufgrund Neutropenie, insb. unter Induktionstherapie.

Blutungen durch Thrombozytopenie (v.a. bei Thrombozytenzahlen <10 000/Mikroliter).

Tumorlysesyndrom: metabolische Komplikationen durch rasche Tumorzelllyse unter Chemotherapie, wie Hyperphosphatämie, Hypokalzämie (durch Ablagerung von Kalziumphosphat), Hyperurikämie, Hyperkaliämie und akutes Nierenversagen (Uratnephropathie).

Thrombose (inkl. Sinusvenenthrombose mit Hämorrhagie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) bei Beginn einer Chemotherapie mit L-Asparaginase, aufgrund Hemmung der Synthese von Plasmaproteinen.

Anaphylaxie auf verschiedene Chemotherapeutika, insb. Asparaginase, Podophylotoxine und Urikase.

Komplikationen nach allogener Knochenmarktransplantation/ Stammzelltransplantation:

• Tox. NW der Konditionierungstherapie:
• Frühtoxizität: Uebelkeit/ Erbrechen, Haarausfall, Mukositis, Diarrhö, hämorrhagische Zystitis, Kardiomyopathie, hepatische Venenverschlusskrankheit (=VOD mit Hepatomegalie, Ikterus, Aszites), selten capillary leak-Syndrom mit generalisierten Oedemen, Aszites), Kreislaufschock
• Spättoxizität: Gonadeninsuffizienz, Wachstumsstörungen bei Kindern, sek. Malignome
• Infektionen:
• Septische Infektionen durch Bakterien und evtl. Pilze
• Interstitielle Pneumonie (20%), bes. durch Cytomegalievirus (hohe Letalität) und andere opportunistische Infektionen während der längerfristigen immunsuppressiven Phase nach KMT (nach 1 Jahr meist Stabilisierung des Immunsystems).
• Graft versus host disease (GvHD): häufiger bei KMT als bei SZT
• Akute GvHD (bis 50%) innerhalb der ersten 3 Monate nach KMT: alloreaktive Spender-T-Lymphozyten führen zu einer Schädigung von Haut (makulopapulöses Exanthem, Erythrodermie), Darm (Enteritis), Leber (Hepatitis). Prophylaxe: Ciclosporin A und Methotrexat; Therapie: Prednisolon, Antilymphozytenserum, monoklonale AK gegen T-Lymphozyten u.a.; Anm.: Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate müssen vor Transfusion bestrahlt werden, um eine GvHD zu verhindern.
• Chronische GvHD (ca. 25%): Tritt später als 100 Tage nach KMT auf. Verlauf ähnlich wie Kollagenose, mit Sicca-Symptomatik, Hautveränderungen, Schleimhaut-, Leber-, Darmbeteiligung u.a.; Therapie: Prednisolon und Azathioprin u.a. Immunsuppressiva
• Leukämierezidiv: Ca. 20% bei KMT in der 1. Remission, höhere Raten bei späterer KMT

Prognose

Die Ueberlebensrate von Kindern mit ALL hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert. Derzeit beträgt die 5-Jahres-Ueberlebensrate 78-85%.

Nach Chemotherapie im Kindesalter hat der immunolog. Nachweis einzelner residualer Leukämiezellen nach Terapie (MDR: minimal residual disease) prognostische Bedeutung. Patienten mit < 1 Tumorzelle/ 10 000 Lymphozyten haben eine günstige Prognose, Patienten mit >/= 1 Tumorzelle/ 10 000 Lymphozyten haben eine ungünstige Prognose.

ungünstige Prognosefaktoren:

• Leukozyten > 30 000/Mikroliter
• Alter > 50 Jahr
• Zytogenetik: t(9;22), t(4;11), t(2;8), t(8;22)
• Subtyp: Pro-B-ALL
• Zeit bis Remission >4 Wo

t (12;21) ist die häufigste genetische Aberration bei kindlicher B-ALL (30%) und geht mit einer guten Prognose einher.
t (1;19) findet sich bei 30% der kindlichen prä-B-ALL und weist auf schlechtes Ansprechen der konventionellen Chemotherapie hin.

Kinder mit hyperdiploiden Lymphozyten (54 bis 58 Chromosomen) haben die beste Diagnose, insb. bei Trisomie 4, 10 oder 17 und brauchen ein weniger toxisches Therapieschema. Dagegen gehen eine extreme Hyperdiploidie (59 bis 84 Chr.) oder eine Hypodiploidie (<45 Chr.) mit einer schlechten Prognose einher und müssen aggressiver behandelt werden.
Verschiedene strukturelle Veränderungen sind ebenfalls mit einer schlechten Prognose assoziiert:

• t(9;22) BCR/ABL Translokation (Philadelphia-Chromosome bei reifer B-Zell-ALL (3-4% bei Kindern, oft ältere Kinder)
• t(1;19) E2A/PBX1 Translokation in prä-B-ALL (5% der Kinder mit ALL, assoziiert mit Leukozytenerhöhung)
• t(4;11) MLL/AF4 Rearrangement (5% der Kinder mit ALL, bei Kleinkindern 60%)
• t(8;14) MYC/IGH Translokation in reifer B-Zell-ALL mit FAB L3 (1%)
• t(1;14) TAL1/TCR Translokation (3%, v.a. Jungen, T-Zell-Erkrankung, Leukozytenerhöhung)

Spätschäden: Da immer mehr Kinder auch langfristig ihre ALL überleben, kommt es zunehmend auch zur Manifestation von Spätschäden

• CNS-Veränderungen: Höchstes Risiko für die Entwicklung von neurokognitiven Schäden bei Kindern, die im Alter von unter 6 Jahren mit eine Schädelbestrahlung kombiniert mit einer intrathekalen Chemotherapie erhalten hatten.
• Wachstumsstörungen: nach Beendigung der Chemotherapie holen viele Kinder mit dem Wachstum wieder auf. Geringeres Alter bei Diagnosestellung und aggressive Therapie gehen gehäuft mit Wachstumsstörungen einher.
• Kardiotoxizität durch Anthrazykline: durch Limitierung der kumulativen Dosis (bis 90-150mg/m2) selten. Regelmässige Herzechokontrolle notwendig erst bei Hochrisikopatienten mit einer Dosis von >250mg/m2.
• Zweittumore (am häufigsten Hirntumore oder hämatologische Tumore, wie AML; Inzidenz 2-3% bei Kindern, die eine ALL überlebt haben): Am höchsten ist das Risiko bei Kindern, die eine kraniale Radiotherapie bekommen haben. Nach 30 Jahren entwickeln haben etwa 21% der Patienten nach einer Radiotherapie einen Zweittumor (meist benigne oder low-grade-Tumor) entwickelt, dagegen nur 1% der Patienten, die nicht bestrahlt wurden.
  Das Risiko, einen Hirntumor (insb. Astrozytome) zu entwickeln, war in einer Studie (fast 10 000 Kinder behandelt mit ALL) etwa 22fach erhöht, was einer 10-20J-kumulativen Inzidenz von 1-2% entspricht. Hirntumore traten nur auf bei Kindern, die eine Schädelbestrahlung durchgemacht hatten.
  Entwicklung einer AML: In einer Studie bei Kindern mit ALL in initialer Remission bei intensiver Chemotherapie hatten nach 6 Jahren etwa 5% (kumulative Inzidenz) der Patienten eine AML entwickelt (insb. Patienten mit T-Zell-ALL).
• Adipositas: Risiko bei Frauen mit im Kindesalter behandelter ALL (mit Schädelbestrahlung) auf das 2.6fache erhöht, bei Männern um das 1.9fache.
• Reproduktion: Je nach Zeitpunkt der Behandlung. Vor Einsetzen der Pubertät kaum Auswirkung auf die Gonadenentwicklung zu erwarten. Bei postpubertären Jungen evtl. eingeschränkte Fertilität (vor Therapiebeginn Konservation von Sperma!). In beiden Geschlechtern eingeschränkte Fertilität insb. nach Schädelbestrahlung (24Gy). Bei den späteren Nachkommen von Patienten, die wegen einer ALL behandelt wurden, ist das Risiko für kongenitale Schäden nicht erhöht.

Prophylaxe

Zur Verhinderung eines Tumorlysesyndroms vor Beginn der Chemotherapie Flüssigkeit- und Allopurinolgabe oder rekombinante Uratoxidase (=Urikase !KI bei Glc-6-P-Dehydrogenasemangel, da Hämolyse).