Synonym

Englisch

ICD10

D46.-

C93.1

Definition

Inhomogene Gruppe von erworbenen klonalen Knochenmarkserkrankungen, mit qualitativen und quantitativen Veränderungen der Hämatopoese, peripherer Zytopenie, zellreichem dysplastischen Knochenmark und oft erhöhtem Blastenanteil.

Klassifikationen

Inzidenz

4 - 13/ 100 000 jährlich, bei > 70jährigen 20 - 50/ 100 000 jährlich

Prävalenz

Alter

> 60 Jahre; medianes Erkrankungsalter 70 Jahre; im Kindesalter selten

Häufigkeitsgipfel

Geschlecht

Ethnologie

Ätiologie

• Primäres MDS(> 90 %):
  Ursache unklar, wahrscheinlich eine spontane genetische Aberration; bei einige low-risk-Formen wird Autoimmungenese diskutiert

• Sekundäres MDS (<10 %):
  Diese Formen sind auf eine Knochenmarksschädigung z.B. durch Polychemotherapie (Alkylantien), Radiatio, Insektizide oder organische Lösungsmittel (v.a. Benzol) zurückzuführen (Induktion von chromosomalen Abberationen).

Risikofaktoren

Vererbung

Chromosom

In der Knochenmarkpunktion lassen sich in ca. 40 % Aberrationen, oft der Chr. 5, 7, 8, 20 nachweisen; in 15 % sind 1-2 Chr. betroffen, in 10 % >/= 3 Chromosomen
 

Typ	Häufigkeit
Chromosomenaberrationen	50%
numerische oder strukturelle Aberrationen: Monosomie 7, Deletion 5q-, Deletion 20q,  Trisomie 8, komplexe Anomalien   AML-typische Translokationen t(6;9), t(8;21), inv(16) oder t(9;22)   Translokationen t(1;3), t(5;12), Trisomie 19, 14	40% 10% selten
Genveränderungen
Onkogenaktivierung (N-ras, seltener K-ras, H-ras)   p53-Mutationen   Gen-Hypermethylierung und -Inaktivierung (z.B. p15)   Überexpression von bcl2	10-15% 5-10% 40-70% 30%

Pathogenese

Makroskopie

Mikroskopie

• refraktäre Anämie (RA): Anteil Blasten im KM < 5 %
• RA mit Ringsideroblasten (RARS): Anteil Blasten im KM < 5 %, >15 % Ringsideroblasten
• RA, Exzess von Blasten (RAEB): Anteil Blasten im KM 5 - 20 %
• RA, Exzess von Blasten in Transformation (RAEB-T): Anteil Blasten im KM 20 - 30 %, fakultativ Auerstäbchen
• chron. myelomonozytäre Leukämie (CMML): Anteil Blasten im KM 1 - 20 %, periphere Monozytose (> 1000/ Mikroliter); dysplastischer Typ: Leukozyten < 13 000/ Mikroliter, proliferativer Typ: Leukozyten >/= 13 000/ Mikroliter

Sonstige Klassifizierung

French-American-British (FAB)-Klassifikation der MDS (1982):

• Refraktäre Anämie (RA)
• RA mit Ringsideroblasten (RARS)
• RA, Exzess von Blasten (RAEB)
• RA, Exzess von Blasten in Transformation (RAEB-T)
• Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML): dysplastischer/ proliferativer Typ

Anmerkung: laut einigen Autoren sollte die RAEB-T zukünftig als AML klassifiziert werden.

Weitere Subtypen:

• Hypoplastisches MDS (ca. 10 %): hypoplastisches Knochenmark, Panzytopenie
• MDS mit Myelofibrose
• Reine sideroblastische Anämie, nicht sicher zu den MDS gehörig (ICD 10: D64.3)

WHO-Vorschlag zur Klassifizierung der MDS (1999):

• Reine refraktäre Anämie (RA), ausschl. Dyserypoese; mit oder ohne Ringsideroblasten
• Refraktäre Zytopenie, mit multilineärer Dysplasie; mit oder ohne Ringsideroblasten
• RA mit Blastenüberschuss (RAEB I)
• RAEB II
• 5q-Anomalie (-Syndrom) = Verlust des langen Armes von Chromosom 5

Hierbei gilt: Bei medullärem oder peripherem Blastenanteil > 20 % liegt definitionsgemäß eine AML vor. Die CMML wird als eigenständige Entität klassifiziert, RAEB-T wird unter AML subsummiert.
CMML mit Leukozyten < 13 000/ Mikroliter werden entsprechend dem Blastenanteil auf andere Subtypen verteilt, CMML mit Leukozyten >/= 13 000/ Mikroliter werden den myeloproliferativen Erkrankungen zugerechnet.

Kriterien

Diagnostik

• Anamnese, Klinik:
  - Exposition gegenüber Noxen (Berufsanamnese), erstmalige Blutbildveränderungen
  - Untersuchungsbefund: Anämie-, Blutungs-, Infektzeichen
   
• Labor: Differentialblutbild, Blutausstrich, LDH, Folsäure, Vitamin B12, Ferritin, Erythropoetin im Serum, Haptoglobin
   
• Knochenmarkuntersuchung

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Blut

• Peripheres Blutbild: Mono-, Bi- oder Panzytopenie
  • 80 - 90% meist hyperchrome oder normochrome Anämie, Retikulozytopenie
  • 20-30% Leukopenie; in ca. 10% Leukozytose (CMML/RAEB-T)
  • 4 % isolierte Thrombozytopenie oder Leukozytopenie
  • Dyshämatopoese im peripheren Blut (Makrozytose, Poikilozytose, Polychromasie, basophile Tüpfelung, Anisozytose, hypogranulierte Granulozyten, Pseudo-Pelger-Zellen, vereinzelt Blasten, hypersegmentierte Granulozyten, Plättchenanisometrie, Riesenplättchen etc.)
• Ferritin, LDH, Vit. B12, Folsäure etc.

Weitere Diagnostik

Knochenmarkpunktion mit Zytologie und Biopsie (Jamshidi-Nadel):

1. Zytologie mit Färbung nach Pappenheim, POX, PAS, alpha-NE, Eisenfärbung
   • Hyperzellularität oder normale Zellularität (70-90%), in 10% hypozelluläres Mark ("hypoplastisches MDS")
   • dysplastische Veränderungen mehrerer Zellreihen:
      
     • Dyserythropoese: Aniso-/Poikolozytose, Ringsideroblasten, megaloblastäre Transformation, Kernfragmentierungen, Mehrkernigkeit, Kernentrundungen, Sideroblastose, PAS-positive Erythroblasten
        
     • Dysgranulopoese: Vermehrung von Blasten, hypogranulierte Myelozyten, selten Auerstäbchen, Monozytenvermehrung, Pseudo-Pelger-Zellen, Myeloperoxidase-Defekt, Promyelozytenvermehrung, hypersegmentierte Neutrophile
        
     • Dysmegakaryopoese: Mikromegakaryozyten, mononukleäre Megakaryozyten, Riesenthrombozyten
2. Chromosomenanalyse 
3. Histologie: Abschätzung der Zellularität und Nachweis von Fibrose

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

in ca. 20 % Zufallsbefund, in 80 % Symptome infolge der Zytopenie: 

infolge der Zytopenie

1.

Anämiesymptome (Blässe, Abgeschlagenheit, Tachykardie) in 70 %

2.

Infekte in 35 %, evtl. mit Fieber

3.

Blutungsneigung, Hämatome, Epistaxis, Petechien in 20 %

4.

Assoziation mit Autoimmunerkrankungen möglich (Arthralgien, Hämolyse, Sweet-Syndrom)

weitere

1.

Splenomegalie in 20 %, bei CMML in 50 %

2.

Hepatomegalie in 30 %

3.

Lymphome in 10 %

Stadien

Verlauf

• refraktäre Anämie (RA): Übergang in AML 10 %
• RA mit Ringsideroblasten (RARS): Übergang in AML 11 %
• RA, Exzess von Blasten (RAEB): Übergang in AML 22 %
• RA, Exzess von Blasten in Transformation (RAEB-T): Übergang in AML 35 %
• chron. myelomonozytäre Leukämie (CMML): Übergang in AML 12 %

Komplikationen

• Blutungs- und Infektkomplikationen
• Übergang in AML
• sekundäre Hämosiderose bei Polytransfusionen

Prognose

• refraktäre Anämie (RA): mittlere Überlebenszeit 40 Monate
• RA mit Ringsideroblasten (RARS): mittlere Überlebenszeit 37 Monate
• RA, Exzess von Blasten (RAEB): mittlere Überlebenszeit 12 Monate
• RA, Exzess von Blasten in Transformation (RAEB-T): mittlere Überlebenszeit 5 Monate
• chron. myelomonozytäre Leukämie (CMML): mittlere Überlebenszeit 18 Monate

Ungünstige Prognoseparameter sind höheres Alter, Vorerkrankungen und reduzierter Allgemeinzustand, Ausmass der Zytopenie, Erhöhung von Thymidinkinase und LDH, erhöhter Blastenanteil, komplexe chromosomale Aberrationen. 
> 50 % der Patienten sterben an krankheitsassoziierten Komplikationen (Infekte, Blutungen, AML).

Prognosescores zur Risikoabschätzung z. B. IPSS bei Verfügbarkeit der Zytogenetik, wobei die Punkte entsprechend des med. Blastenanteils, der Anz. der peripheren Zytopenien und der zytogenet. Veränderungen vergeben werden, so dass die Patienten in niedriges, intermediäres oder hohes Risiko mit entsprechenden medianen Überlebenszeiten (zw. 68 und 5 Monaten) eingeteilt werden können:

Prognosefaktor	0	0,5	1,0	1,5	2,0
Blastenanteil im Knochenmark	<5%	5-10%	-	11-20%	21 - 30%
Karyotyp	Günstig	Intermediär	Ungünstig	-	-
Anzahl der betroffene Zellreihen	0-1	2-3	-	-	-

Karyotyp: günstig: normal, -Y, 5q-, 20q-; ungünstig: komplexerer Typ, Anomalien v. Chr. 7; intermediär: Rest

Prophylaxe

1.

Aplastische Anämie, Pure-Red-Cell-Aplasia (PRCA): Histologie, Zytologie

2.

Nutritiv-toxische Knochenmarks-Schäden (Alk., Blei, NSAR): Anamnese

3.

Reaktive KM-Veränderungen (Sepsis, AIDS, chron. Infekte): Zytologie, Anamnese 

4.

bei CMML Monozytosen anderer Genese: Anamnese

5.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH): Säurehämolyse-Harn-Test

6.

Immunthromboztopenie: Zytologie

7.

Megaloblastäre Anämien: Vit. B12-/ Folsäuremangel

8.

Hyperspleniesyndrom: Anamnese, Klinik, Splenomegalie

9.

Akute Leukämien (insb. Erythroleukämie, FAB-M6): Zytologie

10.

Myeloproliferative Syndrome(speziell CML, OMF): Histologie, Zytogenetik

11.

Haarzellenleukämie: BB, Zytologie

12.

Kongenitale dyserythropoetische Anämien (selten)

symptomatisch

1.

Sparsamer Einsatz von Transfusionen (gefilterte Erykonzentrate)

2.

Bei schweren Blutungen Transfusionen möglichst HLA-kompatibler Thrombozytenkonzentrate

3.

Bei unklarem Fieber frühzeitiger Einsatz von Breitbandantibiotika nach Abnahme von Blutkulturen u. a. Diagnostik

4.

Keine Steroide und möglichst keine NSAR

medikamentös

1.

Einsatz von Wachstumsfaktoren der Hämatopoese (GCSF, GMCSF, Il-3, EPO) im Rahmen von Studien - EPO nur sinnvoll bei initial stark erniedrigten EPO-Spiegeln

2.

Gabe von Eisenchelatoren bei drohender oder schon manifester sek. Siderose (Deferoxamin s.c./i.v.)

3.

Thalidomid kann bei einem Teil der Patienten die Zytopenie verbessern, was zu einem verminderten Transfusionsbedarf führt (! Schwangerschaft! führt zur Embryopathie)

4.

evtl. immunsuppressive Therapie (z.B. Ciclosporin A, Antilymphozytenglobulin) bei hypoplastischem MDS, führt bei einem Teil der Patienten zur Verbesserung der Zytopenie

5.

Intensive Polychemotherapie bei Hochrisikopatienten (meist RAEB/RAEB-T) , 70 Jahre in gutem AZ ohne Begleiterkrankung: Behandlung mit Induktionsprotokollen der AML mit Erreichen von 50 - 80 % Vollremissionen und ca. 20 - 30 % Lanfzeitremissionen. Wichtigster Prognosefaktor ist die initiale Zytogenetik (hohe Remissionsrate bei norm. Karyotyp, niedrige bei komplexem Karyotyp)

6.

palliative Chemotherapie evtl. bei Organomegalie, Pleuraerguss, Hautinfiltraten, Hyperleukozytose:

7.

Low-dose Cytosin-Arabinosid, bei proliferativer CMMS Hydroxycarbamid, evtl. Decitabine bei Hochrisiko-MDS im höheren Lebensalter

Allogene KM, Stammzell-transplantation

• Bei Vorliegen eines HLS-ident. Familienspenders einzige kurative Massnahme
• Therapieoption nur für junge Patienten < 50 Jahre mit Langzeitheilungen von ca. 40 % und transplantationsassoziierter Mortalität bis zu 40 %
• Bei erhöhtem Blastenanteil erst nach Erreichen einber Vollremission durch aggressive Chemotherapie

Lehrbuch

Herold 2002, S. 85

Reviews

Studien

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Autor

Wibke Janzarik

Erstellt

13.11.2002

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Status

TRACK3

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