Ätiologie

Risikofaktoren

erhöhtes mütterliches Alter (obwohl ca. 80% von Müttern jünger als 35 Jahre geboren werden)

Mütterliches Alter	Risiko für Down-Syndrom	Mütterliches Alter	Risiko für Down-Syndrom
33	1/625	40	1/106
34	1/500	41	1/85
35	1/350	42	1/65
36	1/300	43	1/50
37	1/225	44	1/40
38	1/175	45	1/30
39	1/150	46	1/25

Karyotyp

1. Trisomie 21 (95%)
   • Folge eines Sich-Nichttrennens der Chromosomen in der zweiten Phase der Meiose
   • 80-90% aufgrund eines Sich-Nichttrennens der mütterlichen Chromosomen
   • 10-20% " väterlicher Fehler in der Meiose "
   • 1% Wiederholungsrisiko,das mit dem mütterlichem Alter ansteigt
2. Unbalancierte Translokation (3-4%)
   • 50% sporadisch (de novo)
   • 50% Folge einer balancierten Translokation bei einem Elternteil
   • Wiederholungsrisiko:
     • 100% bei einem Elternteil mit einer 21:21 Translokation
     • 16%, wenn bei der Mutter eine 21:akrozentrsich Chrom.translokation vorliegt
     • 5%, falls dies beim Vater der Fall ist"
        
3. Mosaik(1-2%)
   - Folge eines Sich-Nichttrennens nach der Meiose
   

Vererbung

Pathogenese

• Trisomie nur des unteren Drittels von Chromosom 21 reicht für den Phänotyp "Down" aus
• Chromosom 21: ca. 1.500 Gene auf der 21q22-Bande scheinen für die Pathogenese verantwortlich zu sein
• Trisomie führt zu einer um 50% erhöhten "Dosis" von bestimmten Proteinen:
  1. SOD-1
     - Superoxid-Dismutase
     - schützt Zellen vor freien Sauerstoff-Radikalen
     - fragliche Bedeutung in vorzeitiger Zellalterung
  2. Gart
     - Phosphoribosylglycinamid-Synthetase
     - Enzym der Purinsynthese
     - ev. führen erhöhte Purinspiegel zu mentaler Retardierung
  3. Ets-2
     - ein Onkogen
     - fragliche Rolle bei der AML M2
  4. Amyloid-β-Protein
     - Hauptkomponente der neurofibrillären Plaques
     - Rolle bei der Pathogenese von Morbus Alzheimer
  5. Alpha-A-Crystallin-Protein
     - strukturelle Komponente der Augenlinsen
     - Bedeutung in der Entstehung von Katarakten und Brushfield-Spots?

Pathogenese der Transienten Leukämie

1. spontan wieder auftretender Leukämieklon
2. Stress (Infektionen, angeborener Herzfehler, etc.) -> Überreaktion der myeloischen Zellen
3. verzögerte Leukozytendifferenzierung, die sich mit der postnatalen Reifung spontan zurückbildet
4. ineffektive Regulation der Myelopoese als Folge der verzögerten Reifung des roten und gelben Knochenmarks

vergleiche aber auch [S1], wo Mäse mit einer Trisomie f&uum;r die sogenannte "Down syndrome critical region" (DSCR) keine kranialen Aufälligkeiten zeigte. Bedeutung dieses Mausmodells gegenwärtig unklar.

Makroskopie

Mikroskopie

Pathologisches Modell

siehe Pathogenese

Geschichte

• 1865 - John Langdon Down
  erste detaillierte Beschreibung
• 1930 - Brewster und Cannon
  erster Bericht einer Assoziation des Down-Syndroms mit der akuten Leukämie
• 1954 - Schunk und Lehman
  erster Bericht einer Assoziation des Down-Syndroms und transienter Leukämie
• 1959 - Lejeune
  erste Verbindung zwischen Down-Syndrom und Trisomie 21