Medicle Organisation - Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung

PKD1: Polycystin-1 (ca. 85%)
großes Protein (462 kDa, 11 Transmembrandomänen, lange N-terminale extrazelluläre und kurze C-terminale intrazelluläre Domäne) aus einem 14,5 kB Transkript; Membranrezeptor für verschiedene Liganden; startet Phosphorylierungskaskaden; Theorie: Mechanorezeptor, der Multiproteinkomplexe an "focal adhesions", Zell-Zell-Verbindungen und Zilien bildet. Steuerung der renalen Morphogenese und Differnezierung einschließlich Tubuli-Durchmesser über Regulation der Expression von Proteinen mit Einfluß auf Epithelproliferation, Adhäsion und Migration

PKD2: Polycystin-2 (ca. 15%)
110 kDa-Protein (6 Transmembrandomänen, intrazelluläre N- und C-terminale Domänen) aus einem 5,6 kB Transkript; wahrscheinlich Calcium-permeabler oder nicht-selektiver Kationenkanal (Ähnlichkeit mit voltage-activated L-Typ-Ca oder Na-Kanälen), der mit dem Polycystin-1-Komplex interagiert. Ev. beteiligt am Transport von Polycystin-1 vom ER zur Plasmamembran.

Two-hit-Hypothese mit somatischer und Keimzellmutation; Haploinsuffizienz; hypomorphe Allele; bei continuous gene syndrom mit TSC2-Genmutation auch im Kindesalter

Makroskopie

doppelseitig, 100 - 1.000 Zysten bis mehrere cm Durchmesser (maximal 10 - 20 cm), auch (v.a. bei Frauen) in der Leber

Mikroskopie

Diagnostik und Workup

Kriterien

Diagnostik

positive Familienanamnese, Ultraschalldiagnostik; genetischer Screen aufgrund uniquer Mutationen schwierig

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Ultraschalldiagnostik: Nieren mit vermehrter Echogenität, multiple Zysten, normale oder verminderte Fruchtwassermenge, pränatal extrem seltene Manifestation

Altersabhängige Diagnosekriterien im Ultraschall (nicht für CT oder MRT):

<30 Jahre: 2 uni- oder bilaterale Zysten (Sensitivität 100% bei PKD1, 67% bei PKD2)
30-59 Jahre: 2 Zysten je Niere
ab 60 Jahre: 4 Zysten je Niere
zum Vergleich: Im Ultraschall wird bei 0% der gesunden 15-29jährigen mindestens eine Zyste gesehen (30-49: 1,7%; 50-70: 11,5%; >70: 22,1%). Bilaterale Zysten: (30-49: 1%; 50-70: 4%; >70: 9%).

Blut

Weitere Diagnostik

Screening bei Diagnose: MR-Angio-Schädel für Aneurysmata (nur bei positiver Familienanamnese für Aneurysmata oder Subarachnoidalblutung, größere elektive Operationen, Risikoberufe wie Pilot usw.). Nach initial negativem Ergebnis Risiko eines neuen Aneurysmas 3%/10 Jahre, daher evtl. erneutes Screening nach 5-10 Jahren

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Symptome und Befunde

Niere

Frühe Nierenfunktionsstörung (vor Beginn der Zystogenese)

60% der Kinder: gestörter Konzentrationsdefekt (erhöhte Vasopressin-Konzentrationen?)
Reduktion des renalen Blutflusses

Flankenschmerzen: häufigstes Symptom (60% der Patienten)

90% Pathologisches Harnstatus: Proteinurie, Hämaturie

Nephrolithiasis (20% der Patienten): Harnsäure oder Calciumoxalat

Disposition für Harnwegsinfektion, evtl. mit Infizierung der Zysten (Nierenabszeß)

Hypertonie: ca. 50% der Patienten zwischen 20-34 Jahre und normaler Nierenfunktion (einhergehend mit Reduktion des renalen Blutflusses, erhöhte GFR, Natriumresorptionsstörung, Aktivierung des intrarenalen RAAS und Remodelling der Nierengefäße)

evtl. renale Anämie (lokale Ischämien)

Nierenzellkarzinome sind NICHT häufiger als in der Normalbevölkerung

Extrarenal

Polyzystische Lebererkrankung

i.d.R. asymptomatisch
bei entsprechender Größe / Anzahl Dyspnoe, frühe Sättigung, gastroösophageler Reflux, Rückenschmerzen
selten Schmerzen aufgrund Blutung, Infektion oder Torsion/Ruptur
Einzelfälle: kongenitale Leberfibrose, Adenome der Papilla Vateri und Cholangiokarzinome

Zysten in anderen Organen:

Vesicula seminalis (40% der Männer)
Pankreas (5%) - fast immer asymptomatisch
Arachnoidea (8&) - asymptomatisch, erhöhtes Risiko für subdurale Hämatome
NICHT: Ovarialzysten

Kardiovaskulär

Aortenaneurysma
intrazerebrale Aneurysmen (6-16%) - meist asymptomatisch
Mitralklappenprolaps (25% der Patienten im Echo; Screening jedoch nur bei Herzgeräusch)
Aorteninsuffizienz (bei Dilatation der Aortenwurzel)

Gastrointestinal

Divertikulose des Kolons und Divertikulitis

Verlauf und Prognose

Stadien

Verlauf

Lebenserwartung:

PKD1: 53 Jahre
PKD2: 69,1 Jahre

ESRD:

PKD1: 54,3 Jahre
PKD2: 74 Jahre

Consortium of Radiologic Imaging Studies to assess the Progression of Polycystic Kidney Disease (CRISP): Zystenwachstum von 5,3% / Jahr oder 204 ml; PKD1 mehr Zysten als PKD2 (at baseline)

GFR nimmt pro Jahr um ca. 5 ml (4,4 - 5,9 ml) ab (=> 10 Jahre bis zur Dialyse; große interindividuelle Varianten. Risikofaktoren:

Männer (v.a. mit PKD2-Mutationen)
Schwarze
erste Makrohämaturie vor dem 30. Lebensjahr
Hypertonie vor dem 35. Lebensjahr
Hyperlipidämie, niedriges HDL
initiale Hyperfiltration

Komplikationen

Prognose

Urämie und Niereninsuffizienz bei 50-60% im Erwachsenenalter; häufig auch Aneurysmenblutung

Prophylaxe

Differentialdiagnosen

siehe Zystennieren, insbesondere MDCK1/2 (Nieren eher klein), von-Hippel-Lindau

Therapien

Blutdruck

Blutdruckeinstellung empfohlen

Zielblutdruck unklar, aktuell 130/80 mmHg empfohlen
optimales Agens unklar, ACE-Hemmer sollte im Regime enthalten sein (evtl. langsamere Progression der Erkrankung??)

Schmerzen

Ausschluss von Infektion, Steinen, Tumoren
Lifestyle-Änderungen: Vermeidung auslösender Aktivitäten
Nephrotoxine meiden, evtl. TCAs, Splanchnicus-Blockaden
CT-gesteuerte Zystenaspiration und Sklerosierung
Laparoskopische Zystfensterung
keine guten Outcome-Daten vorhanden

Zystinfektionen

schwierige Behandlung, lipophile Antibiotika bevorzugen, falls Fieber 1-2 Wochen unter Behandlung andauert, chirurgische Maßnahmen (u.a. Drainage) erwägen

Nephrolithiasis

ausreichende Trinkmenge zur Prophylaxe
Kaliumcitrat für Harnsäuresteine, hypocitraturische Calciumoxalatsteine, distale Azidifikationsstörungen
ggf. ESL, perkutane Nephrostolithotomie

ESRD

Dialyse (oft besser verträglich als bei anderen Dialysepatienten; aufgrund höherer Epo-Spiegel?), Nierentransplantation (ggf. mit Nephrektomie der Zystenniere)

Polyzystische Lebererkrankung

meist keine Behandlung erforderlich, Koffein (cAMP-Stimulation) und Östrogene meiden, sehr selten perkutane Zystaspiration mit/ohne Sklerosierung oder Leberteilresektion erforderlich; bei Infektionen perkutane Drainage und Antibiose, Cotrimoxazol zur Propylaxe

Intrakraniale Aneurysmen

International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms: Kumulatives 5-Jahres-Rupturrisiko für Patienten ohne vorausgegangene Subarachnoidalblutung

Lokalisation Größe Rupturrisiko

A. carotis interna,
A. cerebri anterior,
A. communicans anterior <7 mm 0%

7-12 mm 2,6%

13-24 mm 14,5%

>=25 mm 40%

A. basilaris,
A. cerebri posterior,
A. communicans posterior <7 mm 2,5%

7-12 mm 14,5%

13-24 mm 18,4%

>=25 mm 50%

i.d.R. konservatives Management: Nikotinkarenz, Behandlung von Bluthochdruck und Hyperlipidämie

Neuere Behandlungen

Phase II/III: Vasopressin-II-Rezeptor-Antagonisten (VPV2R; z.B. Tolvaptan; kein Effekt auf Leberzysten; NW: Diabetes insipidus)

Phase II: Everolismus, Rapamycin: Wirksam bei TSC1 / 2, auch bei ADPKD (NW: [[1288/Hyperlipidämie">Hyperlipidämie, weniger in Kombination mit Ciclosporin A

Andere Zielmoleküle: