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Methylmalonazidämie (Rudiment)
 

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Tobias Schäfer
 

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 Einleitung
 

Methylmalonazidurie

MMA

methylmalonic aciduria

methylmalonic acidemia

 

heterogene Gruppe von Erkrankungen mit Störung im Methylmalonsäure-Stoffwechsel, die im Metabolismus einiger Aminosäuren (Isoleucin, Methionin, Threonin und Valin) sowie ungraden Fettsäuren entsteht

 

 

 
 Epidemiologie
 

 

1:48.000 (Screening bei 3-4 Wochen alten Kindern in Massachusetts)

  • mut^0^: 70% early onset = 1. Lebensmonat
  • mut^-^: 50%
  • cblA/B: 45%

 

 

 

 

 
 Pathologie
 

1. Defekt der Methylmalonyl-CoA-Mutase:

  • mut(0): keine Mutaseaktivität (30% der Fälle)
  • mut(-): verminderte (2-75%) Mutaseaktivität (10% der Fälle)

2. Defekte in der Synthese des Cofaktors Adenosylcobalamin

  • cblA: mitochondriale Cobalaminreduktase (30% der Fälle)
  • cblB: mitochondriale Cobalamin-Adenosyltransferase (20% der Fälle)
  • cblH

3. Defekte in der Cobalamin-Reduktion => MMA + Homocystinurie

  • cblC
  • cblD

4. Defekte im lysosomalen Cobalamin-Transport => MMA + Homocystinurie

  • cblF

5. Cobalaminmangel (= Vitamin-B12-abhängige Formen):

  • vegetarische Diät
  • Intrinsic-factor-Mangel
  • Cubilin-Mangel (IF-Rezeptor, Imerslund-Gräsbeck-Syndrom)
  • Transcobalamin-II-Mangel

 

autosomal-rezessiv

6p12

Methylmalonyl-CoA-Mutase: Dimer aus identischen Untereinheiten, Isomerisiert Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA

8 Komplementationsgruppen, s.o.

 

 

 

 
 Diagnostik und Workup
 

 

 

 

Schädel-CT / MRT: verbreiterte Sulci und Fissuren, verzögerte und verminderte Myelinisierung, Beteiligung der Basalganglien mit infarktähnlichen Veränderungen, Hypodensität Globus pallidum

  • Erhöhung von Glycin: kein Verlaufsmarker
  • Erhöhung von Homocystein: bei cblC, cblD, cblF
  • Cobalaminkonzentration normal

organische Säuren via GC-MS: Methylmalonsäure, Methylcitrat, Proprionsäure, 3-OH-Proprionsäure

 

 

 

 

 

 
 Symptome und Befunde
 

1.

mut(0) oder mut(-): Ernährungsschwierigkeiten, Erbrechen, zunehmende Lethargie bis Koma, Floppyness, muskuläre Hypotonie

2.

andere Formen oder ältere Kinder: Lethargie, Krämpfe, muskuläre Hypotonie, Hypoglykämie während metabolischer Entgleisung bei anderer Krankheit

1.

cblC: Mikrozephalie, pigmentierte Retinopathie, Nystagmus, Visusprobleme, megaloblastäre Anämie

2.

selten: Erkrankung des Motorneurons, Hyposensibilität der unteren Extremitäten, Thrombose (oft irreversibel)

3.

Fazialer Dysmorphismus: hohe Stirn, weite Nasenbrücke, Epikanthus, langes Philtrum, dreieckiger Mund

1.

Dehydratation, Entwicklungsverzögerung, 50% der Patienten mit mut^0^ IQ < 80, Hautläsionen (Moniliasis), manchmal Hepatomegalie

2.

Niere: tubulointerstitielle Schädigung durch Methylmalonyl-CoA oder Vorläufer oder HArnsäurenephropathie => chronische Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht; oft renale Hypertonie

3.

Pankreatitis, Neutropenie mit rez. Infekten, Hypoglykämie

 

 
 Verlauf und Prognose
 

 

 

 

Lebensgefahr bei metabolischer Dekompensation, mut^0^-Patienten deutlich stärker betroffen, individuelle Verläufe, oft bleibende neurologische Schäden, Nierenversagen

 

 

 
 Differentialdiagnosen
 

 

 

 
 Therapien
 

proteinarme Ernährung mit minimaler Proteinzufuhr, die für das Wachstum erforderlich ist (0,5 bis 1,5 g/Tag)

evtl. zusätzliche Gabe von Aminosäure-Mischungen, die frei sind von Isoleucin, Methionin, Threonin und Valin

Zunahme des Proteingehaltes unter Berücksichtigung von Alter, Gewicht, metabolischer Kontrolle und Plasmaspiegel essentieller Aminosäuren

Restriktion ungradzahliger Fettsäuren sowie polyungesättigter FS

1.

Hydroxycobalamin (1 mg/Tag i.m.) bis Typbestimmung erfolgt (Patienten mit Mutationen in der Synthese von Adenosylcobolamin profitieren von der Gabe, die anderen nicht)

2.

Breitspektrumantibiose bei metabolischer Entgleisung oder 3-4x/Jahr zur Suppression von Darmbakterien, die organische Säuren produzieren: Metronidazol 10-20 mg/kg KG pro Tag q8h i.v. oder p.o. oder Neomycin 50 mg/g KG pro Tag qid p.o.

3.

bei gleichzeitiger Homocystinurie Gabe von Betain (100 mg/kg KG und Tag q12h p.o.) und Folat (14 ug/kg oder 50 ug total bei Kleinkindern, 0,1-0,3 mg bei Kindern bzw. 0,5 mg bei Erwachsenen) zur Förderung der Remethylierung von Homocystein zu Methionin

Leber- oder kombinierte Leber-Nierentransplantation mit hoher perioperativer Letalität und bleibenden neurologischen Problemen

1.

Intravenöse Flüssigkeit: 1,25 - 1,5fache Erhaltungsmenge, Glukosemenge entsprechend der hepatischen Glukoseproduktion, ev. mit Insulingaben:

  • Neugeborene, Kinder bis 1 Jahr: 6-7 mg/kg und min Glucose
  • Kinder 1-6 Jahre: 6-7 mg/kg und min Glucose
  • Kinder 6-12 Jahre: 4-6 mg/kg und min Glucose
  • Kinder >12 Jahre: 2-3 mg/kg und min Glucose

2.

Azidosekorrektur: ggf. Bicarbonatgaben oder Hämodialyse / Hämofiltration

3.

Proteinzufuhr für 24h bis maximal 48h stoppen, dann low-protein-Diät mit Aminosäurenersatz (s.o.), minimal 0,5 g/kg und Tag Protein zur Vermeidung des Katabolismus

4.

Gabe von L-Carnitin (100-200 mg/kg und Tag i.v. oder 100-300 mg/kg und Tag) zur Bildung und Exkretion von Acylcarnitinderivaten

 

 
 Referenzen
 

 

 

 

 

 

 
 Editorial
 

Tobias Schäfer

25.01.2006

 

 

RUDIMENT

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