Synonym

Methylmalonazidurie

MMA

Englisch

methylmalonic aciduria

methylmalonic acidemia

ICD10

Definition

heterogene Gruppe von Erkrankungen mit Störung im Methylmalonsäure-Stoffwechsel, die im Metabolismus einiger Aminosäuren (Isoleucin, Methionin, Threonin und Valin) sowie ungraden Fettsäuren entsteht

Klassifikationen

Inzidenz

Prävalenz

1:48.000 (Screening bei 3-4 Wochen alten Kindern in Massachusetts)

Alter

• mut^0^: 70% early onset = 1. Lebensmonat
• mut^-^: 50%
• cblA/B: 45%

Häufigkeitsgipfel

Geschlecht

Ethnologie

Ätiologie

1. Defekt der Methylmalonyl-CoA-Mutase:

• mut(0): keine Mutaseaktivität (30% der Fälle)
• mut(-): verminderte (2-75%) Mutaseaktivität (10% der Fälle)

2. Defekte in der Synthese des Cofaktors Adenosylcobalamin

• cblA: mitochondriale Cobalaminreduktase (30% der Fälle)
• cblB: mitochondriale Cobalamin-Adenosyltransferase (20% der Fälle)
• cblH

3. Defekte in der Cobalamin-Reduktion => MMA + Homocystinurie

• cblC
• cblD

4. Defekte im lysosomalen Cobalamin-Transport => MMA + Homocystinurie

• cblF

5. Cobalaminmangel (= Vitamin-B12-abhängige Formen):

• vegetarische Diät
• Intrinsic-factor-Mangel
• Cubilin-Mangel (IF-Rezeptor, Imerslund-Gräsbeck-Syndrom)
• Transcobalamin-II-Mangel

Risikofaktoren

Vererbung

autosomal-rezessiv

Chromosom

6p12

Pathogenese

Methylmalonyl-CoA-Mutase: Dimer aus identischen Untereinheiten, Isomerisiert Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA

8 Komplementationsgruppen, s.o.

Makroskopie

Mikroskopie

Kriterien

Diagnostik

Körperliche Untersuchung

Bildgebung

Schädel-CT / MRT: verbreiterte Sulci und Fissuren, verzögerte und verminderte Myelinisierung, Beteiligung der Basalganglien mit infarktähnlichen Veränderungen, Hypodensität Globus pallidum

Blut

• Erhöhung von Glycin: kein Verlaufsmarker
• Erhöhung von Homocystein: bei cblC, cblD, cblF
• Cobalaminkonzentration normal

• keine megaloblastäre Anämie (außer bei cblC)
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Leukozytopenie

Urin

organische Säuren via GC-MS: Methylmalonsäure, Methylcitrat, Proprionsäure, 3-OH-Proprionsäure

Weitere Diagnostik

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Neugeborene

1.

mut(0) oder mut(-): Ernährungsschwierigkeiten, Erbrechen, zunehmende Lethargie bis Koma, Floppyness, muskuläre Hypotonie

2.

andere Formen oder ältere Kinder: Lethargie, Krämpfe, muskuläre Hypotonie, Hypoglykämie während metabolischer Entgleisung bei anderer Krankheit

Kindheit

1.

cblC: Mikrozephalie, pigmentierte Retinopathie, Nystagmus, Visusprobleme, megaloblastäre Anämie

2.

selten: Erkrankung des Motorneurons, Hyposensibilität der unteren Extremitäten, Thrombose (oft irreversibel)

3.

Fazialer Dysmorphismus: hohe Stirn, weite Nasenbrücke, Epikanthus, langes Philtrum, dreieckiger Mund

Anderes

1.

Dehydratation, Entwicklungsverzögerung, 50% der Patienten mit mut^0^ IQ < 80, Hautläsionen (Moniliasis), manchmal Hepatomegalie

2.

Niere: tubulointerstitielle Schädigung durch Methylmalonyl-CoA oder Vorläufer oder HArnsäurenephropathie => chronische Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht; oft renale Hypertonie

3.

Pankreatitis, Neutropenie mit rez. Infekten, Hypoglykämie

Stadien

Verlauf

Komplikationen

Prognose

Lebensgefahr bei metabolischer Dekompensation, mut^0^-Patienten deutlich stärker betroffen, individuelle Verläufe, oft bleibende neurologische Schäden, Nierenversagen

Prophylaxe

Diät

proteinarme Ernährung mit minimaler Proteinzufuhr, die für das Wachstum erforderlich ist (0,5 bis 1,5 g/Tag)

evtl. zusätzliche Gabe von Aminosäure-Mischungen, die frei sind von Isoleucin, Methionin, Threonin und Valin

Zunahme des Proteingehaltes unter Berücksichtigung von Alter, Gewicht, metabolischer Kontrolle und Plasmaspiegel essentieller Aminosäuren

Restriktion ungradzahliger Fettsäuren sowie polyungesättigter FS

Medikamente

1.

Hydroxycobalamin (1 mg/Tag i.m.) bis Typbestimmung erfolgt (Patienten mit Mutationen in der Synthese von Adenosylcobolamin profitieren von der Gabe, die anderen nicht)

2.

Breitspektrumantibiose bei metabolischer Entgleisung oder 3-4x/Jahr zur Suppression von Darmbakterien, die organische Säuren produzieren: Metronidazol 10-20 mg/kg KG pro Tag q8h i.v. oder p.o. oder Neomycin 50 mg/g KG pro Tag qid p.o.

3.

bei gleichzeitiger Homocystinurie Gabe von Betain (100 mg/kg KG und Tag q12h p.o.) und Folat (14 ug/kg oder 50 ug total bei Kleinkindern, 0,1-0,3 mg bei Kindern bzw. 0,5 mg bei Erwachsenen) zur Förderung der Remethylierung von Homocystein zu Methionin

Transplantation

Leber- oder kombinierte Leber-Nierentransplantation mit hoher perioperativer Letalität und bleibenden neurologischen Problemen

Akute Dekompensation

1.

Intravenöse Flüssigkeit: 1,25 - 1,5fache Erhaltungsmenge, Glukosemenge entsprechend der hepatischen Glukoseproduktion, ev. mit Insulingaben:

• Neugeborene, Kinder bis 1 Jahr: 6-7 mg/kg und min Glucose
• Kinder 1-6 Jahre: 6-7 mg/kg und min Glucose
• Kinder 6-12 Jahre: 4-6 mg/kg und min Glucose
• Kinder >12 Jahre: 2-3 mg/kg und min Glucose

2.

Azidosekorrektur: ggf. Bicarbonatgaben oder Hämodialyse / Hämofiltration

3.

Proteinzufuhr für 24h bis maximal 48h stoppen, dann low-protein-Diät mit Aminosäurenersatz (s.o.), minimal 0,5 g/kg und Tag Protein zur Vermeidung des Katabolismus

4.

Gabe von L-Carnitin (100-200 mg/kg und Tag i.v. oder 100-300 mg/kg und Tag) zur Bildung und Exkretion von Acylcarnitinderivaten

Lehrbuch

Reviews

Studien

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Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

25.01.2006

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Status

RUDIMENT

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