Synonym

Wegener-Granulomatose

Englisch

Wegener Granulomatosis

Definition

systemische Vaskulitis der mittleren und kleinen Arterien, Venolen, Arteriolen und - seltener - grossen Arterien, gekennzeichnet durch eine systemische nekrotisierende Angiitis, nekrotisierende granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes und nekrotisierende Glomerulonephritis

"pauci-immune, nekrotisierende, granulombildende, ANCA-positive Kleingefäßvaskulitis"

Alter

frühe Kindheit bis ältere Menschen

Häufigkeitsgipfel

keiner

Geschlecht

M > F (sehr leichte Androtropie)

Ethnologie

alle Rassen

Pathogenese

zunächst entzündungslose palisadenartige Granulome, aus denen sich die Vaskulitis mit Schädigung und Nekrose der Gefä'e entwickelt. Zelluläre Immunprozesse spielen wahrscheinlich die Hauptrolle bei der granulomatösen Entzündung, während cytoplasmische Antigene gegen Neutrophile (antineutrophilic cytoplasmic antibody, c-ANCA) auf humorale Autoimmunität hinweisen. Das Autoantigen, die Serinproteinase 3 (PR3) befindet sich an der Oberfläche aktivierter Endothelzellen.

Mikroskopie

pulmonal: nekrotisierende granulomatöse Entzündung, Beteiligung der alveolaren Kapillaren; dies führt zu nodulären Verdichtungen und Lungeninfiltraten sowie pulmonale Hämorrhagie. Basophilie Nekrose, palisadenförmige Histiozyten, Riesenzellen bei Vaskulitis

Niere: fokal nekrotisierende Glomerulonephritis ohne Immunglobulin oder Komplementablagerung ("pauci-immun Glomerulonephritis")

Haut: Trias von nekrotisierender leukozytärer Vaskulitis, intramurale Granulome und Nekrose

Geschichte

Erstbeschreibung 1931 durch Klinger, detaillierter durch Wegener. 1954 Definitive Beschreibung durch Goodman und Churg (pathologische Triade)

Kriterien

Aktuell: ELK-Beteiligung mit typischer Histologie und Nachweis der c-ANCA

American College of Rheumatology-Kriterien gültig vor ANCA-Testung

• Nasale oder orale Entzündung - Nachweis von schmerzhaften oder schmerzlosen oralen Ulzera oder purulenter bis blutiger nasaler Auswurf
• Röntgen-Thorax mit Nodulae, fixen Infiltraten, Höhlen
• Urinsediment: Mikrohämaturie (> 5 rote Blutkörperchen pro Auszählfeld) oder rote Zellzylinder
• Granulomatöse Entzündung in der Arterienbiopsie (Arterienwand oder perivaskulär)

Diagnosstellung bei Erfüllung von 2 der 4 Kriterien, Sensitivität von 88,2% bei einer Spezifität von 92,0%.

Post-Test-Wahrscheinlichkeit der ANCA-Testung:

• bei >=2 ACR-Symptomen: 98%
• bei 1 ACR-Symptom: 7-16%

Bildgebung

Röntgen-Thorax: Nodulae, Alveoläre und Pleurale Verschattungen, diffus bei alveolärer Hämorrhagie

CT: Lungenläsionen, Orbita, paranasale Sinus

Röntgen der NNH: Verschattungen, Erosionen, Mukosaverdickungen (alles unspezifisch)

Blut

unspezifisch: Leukozytose, Thrombozytose (> 400.000 / mm³), BSG- und CRP-Erhöhung, normozytäre und normochrome Anämie (50% der Patienten) mit Schistozyten

Leukozytose: Neutrophilie, keine Eosinophilie

Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA): Nachweis über Immunfloreszenz des Patientenserum, welches mit ethanolfixierten normalen humanen Neutrophilen inkubiert wird. Es gibt zwei typische Reaktionsmuster:

• 80 - 95% diffuse Anfärbung des Zytoplasma, c-ANCA; Zielantigene: Serinproteinase PR3 (MW 29 kDa, 228AA, Abbau von Elastase, IL-6, CD14, hemmbar durch α-Antitrypsin-3)
• 5 - 20% perinukleäre Anfärbung, p-ANCA: Zielantigene: Myeloperoxidase (MPO), aus azurophilen Granula, katalysiert H2O2 + HCl --> HOCl + H2O

Heute akkuratere Messung im Immunoblot.

Vorkommen von ANCA bei anderen Erkrankungen (Spezifität 98%):

• Morbus Wegener: Sensitivität 73%
• mikroskopische Polyangitis: Sensitivität 67%
• RPGN: Sensitvität 82%
• Panarteritis nodosa: Sensitvität 20%
• CSS: Sensitvität 56%
• auch bei Sepsis, HIV

Urin

Proteinurie, mikroskopische Hämaturie bei Nierenbeteiligung; nephrotische Proteinurie möglich

Weitere Diagnostik

i.d.R. Gewebebiopsie aus aktiver Entzündung:

• Nasopharyngeal: kulturnegative granulomatöse Entzündung
• bei fehlender Beteiligung des oberen Respirationstrakt: transbronchiale oder (besser) thorakoskopische bis offene Lungenbiopsie
• daher: bei fehlender Beteiligung des oberen Respirationstraktes: Nierenbiopsie mit segmentaler nekrotisierender Glomerulonephritis, wenig oder kein Immunglobulin bzw. Komplement (pauci-immun). Keine Abgrenzung von M. Wegener und der mikroskopischen Polyarteriitis möglich

Nachsorge

Aktivitätsbeurteilung über BSG, CRP, Urinsediment und BVAS-Score

zahlreiche Organsysteme sind beteiligt; ELK-Klassifikationssystem (Ear, Nose, Throat / Lungs / Kidneys); daneben Gelenke, Augen, Haut, ZNS, Herz, seltener GIT, Subglottis, Trachea, Genitale, Parotis, Schilddrüse, Leber

Oberer Respirationstrakt (E)

1.

häufig: nasale Obstrukton mit serosanguinem Auswurf; Sattelnase aufgrund Zerstörung des Nasenknorpels mit Perforation, Septumperforation

2.

chronische Sinusitis; oronasale Ulzerationen

3.

tiefer, zentraler Gesichtsschmerz

4.

orale Ulzera, Gingivahyperplasie

5.

Mittelohrbeteiligung (seröse Otitis media mit Gehörverlust; Otitis externa

6.

Stridor aufgrund einer subglottischen Stenose (Granulom), Trachealstenose

Lunge (L)

1.

asymptomatisch bis zu Husten und Hämoptyse

2.

Atelektasen: verminderte Atemgeräusche, Rassengeräusche; ev. Pleuraergüsse

3.

ev. progressive Dyspnoe und resp. Versagen

4.

5% massive pulmonale (alevoläre) Hämorrhagie => dramatischer Verlauf, Intensivpflicht

5.

keine hiliäre Lymphadenopathie (DD Tbc, Tumor, Sarkoidose)

Niere (K)

1.

i.d.R. asymptomatisch, ev. leichte Hämaturie, nephrotisches Syndrom

2.

Akutes Nierenversagen, akute Nephritis, rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN)

PNS/ZNS

ca. 1/3 der Patienten: periphere Neuropathie als Mononeuritis multiplex oder kraniale Neuropathie mit Beteiligung des II., VI. und VII. Hirnnerven, Meningitis

Haut

ca. 14%-50% der Patienten: palpable Purpura (bei leukozytoklastischer Vaskulitis = Nierenbeteiligung), nekrotisierende Ulzerationen, Papeln, Nodulae, Petechien, Erosionen, atypische Pyodermien, einschmelzende Pannikulitis, Pathergiephänomen (wie bei Morbus Behcet und Pyoderma gangraenosum)

Augen

1.

ca. 29% der Patienten: Konjunktivitis, Episkleritis, korneale Ulzerationen

2.

Proptosis oder Exophthalmus aufgrund inflammatorischem Pseudotumor orbitae (retroorbitales Granulom)

Gelenke

häufig Athralgien, bis zu 25% entzündliche Gelenkbeteiligung, symmetrisch, asymmetrisch, wandernd; mono-, oligo- bis polyartikulär mit Schwellungen und Schmerzen; nichterosiv oder deformierend

Verlauf

ANCA-Titer verlaufen parallel zur Vaskulitis (v.a. c-ANCAs). Mit der nötigen Vorsicht kann ein Anstieg der ANCA-Titer auf einen drohenden Relapse der Erkrankung hinweisen; eine Therapie sollte jedoch nur bei sicherer klinischer Beurteilung erfolgen.

Komplikationen

• massive Hämoptyse
• Akutes respiratorisches Versagen
• Akutes oder chronisches Nierenversagen
• Taub- und Blindheit
• Neuropathien

Prognose

unbehandelt sehr hohe (>90%) Mortalität, mit aggressiver Therapie Mortalitätsraten zwischen 13% mit 8 Jahren (1992) sowie 28% mit 5 und 36% mit 10 Jahren (Matteson 1996); komplette Remissionen > 90%, Rezidive beo 50%, 75% rezidivfreie Nachbeobachtung für 5 Jahre, bei Vollremission > 80% Defektzustände (Niereninsuffizienz, Trachealstenose, Nasendeformität, Hör- und Sehverlust usw.)

andere Vaskulitiden, u.a. mikroskopische Polyangiitis

andere Ursachen für Glomerulonephritiden

Goodpasture-Syndrom (Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran): ähnliche pulmonale und renale Befunde, 10-20% koexistent. Fehlen von Störungen des oberen Respirationstraktes, Nachweis der anti–GBM-Antikörper sowie Immunkomplex-Ablagerungen in der Basalmembran (Nierenbiopsie)

Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Polyarteritis nodosa, Systemischer Lupus erythematode

infektöse Endokarditis

Oberer Respirationstrakt: letales Midline-Granulom, rhinocerebrale Mucormycose

Lunge: Abszesse, Karzinome, Pneumonien, Fettembolien

3 Phasen:

• Remissions-Induktion
• Remissions-Erhaltung
• Behandlung eines Relapses

Remissionsinduktion

Cyclophosphamid 2 mg/kg/d PO und Prednison 1-1,5 mg/kg/d PO. Ca. 90% sprechen auf diese Therapie an, davon erfahren 75% eine komplette Remission

Remissions-Erhaltung

Reduktion von Prednison über 2 Monate; Cyclophosphamid für weitere 6-12 Monate nach Beginn der stabilen Phase; die Bedeutung der monatlichen i.v.-Cyclophosphamidgabe ist umstritten

bei Patienten mit RPGN und/oder aleveolärer Hämorrhagie: i.v. Glucocortikoide: Methylprednisolon 0,5-1 g /d für 3 folgende Tage , anschliessend Prednison oral; ebenso höhere Dosierung von oralen Cyclophosphamid (4 mg/kg und Tag) oder Cyclophosphamid i.v. (0,75 g/m2 der Körperoberfläche, Intervalle von 3-4 Wochen). Intravenöse Gammaglobuline (IVIG) ggf. als Alternative. Bei Cyclophosphamidintoleranz sind Azathioprin, Chlorambucil und Methotrexat mögliche Alternativen. Letzteres ist auch eine Therapieoption bei geringer Krankheitsaktivität.

Nebenwirkungen des Cyclophosphamid beachten!
Kumulativdosen nach Protokollen:

• Fauci: 35 g/Jahr
• attenuiert: 27 g/Jahr
• pulsiert (alle 4 Wochen 15-20 mg/kg; AUSTIN, Remissionsrate ähnlich, Remissionserhalt schlechter): 12 g/Jahr

Plasmapherese ist ohne zusätzliches Benefit (auf Mortalität, leichtes Benefit für Organerhalt), jedoch bei Dialyse-Patienten mit schwerer pulmonaler Hämorrhagie oder gleichzeitiger ABM-Erkrankung möglich

Relapse

30-50% der Patienten in Remission zeigen mindestens einen Relapse, überwiegend im 1. Jahr nach Ende der Immunsuppression. Als Trigger werden Infektionen vermutet, die eine verstärkte Expression cytoplasmatischer Antigene auf Neutrophilen, Radikalenfreisetzung und vaskuläre Schäden verursachen sollen.

Therapie erfolgt erneut mit Cyclophosphamid und Prednison. Prophylaxe des Relapses durch Gabe von Cotrimoxazol.

operativ

1.

bei Nekrosen von Nase, Subglottis (Laser, Ballon-Dilatation), Trachea, Bronchien, Ductus nasolacrimalis-Obstruktion, Eustachische Röhre

2.

subglottische Stenosen: operativ oder Steroidinjektion (i.d.R. nicht einer zytostatischen Therapie zugänglich)

3.

bei Nierenversagen: Transplantation. Wiederkehr des M. Wegener im Transplantat wurde nicht berichtet

supportiv

Elimination von S. aureus in der Nase durch Gabe von Cotrimoxazol o.ä.

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Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

02.05.2004

Status

RUDIMENT

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