Synonym

Klassische Galaktosämie [Sitzmann 2002]

Definition

Störung des Galaktosestoffwechsels aufgrund eines Defektes der Galaktose-1-phosphat-Uridyl-Transferase-Aktivität, das zu einer toxischen Schädigung von Gehirn, Leber, Nieren und Ovarien führt.

Inzidenz

1 : 50.000 (D: 1 : 40.000)

Alter

Manifestationsalter: sobald Galaktose-haltige Nahrung eingeführt wird

Geschlecht

M = F

Vererbung

AR

Pathogenese

Gen: Galactose-1-phosphat-Uridyl-Transferase (GALT)
Enzym konvertiert Galactose-1-Phosphat zu Glucose-1-Phosphat; Laktosedisaccharide werden zu Glucose und Galaktose abgebaut; Varianten:

• Duarte-1-Allel (Mutation N314D + L218L) => erhöhte Enzymaktivität
• Duarte-2-Allel (Mutation N314D + Deletion in 5'UTR, Allelfrequenz in Deutschland ca. 10%) => 50% Enzymaktivität, nicht diätpflichtig

Genetischer Defekt:
Akkumulation von Galaktose-1-P -> Schädigung der Parenchymzellen von Niere (=> Fanconi-Syndrom), Leber (=> Leberzirrhose), Gehirn (=> mentale Retardierung), Ovarien (primäre oder sekundäre Amenorrhoe, nicht aber Testes) und Augen (Galaktitol => Katarakt); Beginn pränatal aufgrund transplazentarer Galaktose aus heterozygoter Mutter

Anmerkung nach [Sitzmann 2002]:
Es scheint eine endogene Galaktose-1-P-Synthese zu geben, die klinsch relevant ist. Man nimmt an, dass Störungen der Feinmotorik ebenso wie der hypergonadotrope Hypogonadismus uaf diese Selbstintoxiaktion zurückzuführen sind. UDP-Galaktose soll eine wesentliche Rolle spielen.

Mutationen: Q188R, K285N, S135L, N314D /Duarte-Variant

Diagnostik

1. Klassische Symptomentrias: Leberzirrhose, Katarakt, geistige Reardierung

2. Nachweis mit dem Guthrie, bzw. Paigen-Test

3. Leberbiopsie:

• fettige Infiltrate
• Pseudoacini
• makronoduläre Zirrhose

4. Galaktose-Toleranz-Test
Kontraindiziert, da eine plötzliche Galaktosebelastung zu einer hohen intrazellulären Galaktose-1-P-Konzentration führt, die mit Glucose-1-P um die Phosphoglucomutase konkurriert => verminderte Umsetzung von Glykogen zu Glukose => plätzliche Hypoglykämie mit Schock, Krämpfen, Koma, Tod

5. Enzymmessungen
Defekt der Galactose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase in roten Blutkörperchen (aus Bluttropfen = Beutler-Test); erhöhte Konzentration von Galactose-1-Phosphat in Erythrozyten

Bildgebung

Fanconi-Syndrom: Skelettröntgen auf Rachitis, Osteopenie, oder Osteoporosis

Blut

• erhöhtes FSH und LH mit vermindertem Östrogen
• normale Lipide und Harnsäure
• hämolytische Anämie (in der Neugeborenenperiode)
• Galaktose bis zu 10 mg/dl nach Genuss von Milch

Dysfunktion der Leber:

• konjugierte ode runkonjugierte Hyperbilirubinämie
• erhöhte Transaminasen
• Koagulopathie
• erhöhte Spiegel der Plasmaaminosäuren (v.a. Phenylalanin, Tyrosin, Methionin)

Renaltubuläre Dysfunktion / Fanconi-Syndrom:

• normale Anionenlücke mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose (mit niedrigem Bicarbonat)
• normale oder niedrige Aminosäuren
• normale Glucose
• Hypophosphatämie, Hypokalämie, Hypourikämie
• erhöhte alkalische Phosphatase

Urin

• Test auf reduzierende Substanzen nach Gabe von humaner oder Kuhmilch bzw. Formularien mit Lactose
• positiv auf reduzierenden Substanzen (Galaktosurie)
• positiver Clinitest, aber negativer Clinistix zeigt, dass die reduzierende Substanz nicht Glucose ist
• Galactose-Nachweis mittels Chromatographie
• Methionin erhöht bei Leberschaden

Renaltubuläre Dysfunktion / Fanconi-Syndrom:

• generalisierte (unspezifische) Hyperaminoazidurie
• Glukosurie, Glykosurie, Phosphaturie
• pH < 5.5 mit niedrigem spezifischen Gewicht(Hyposthenurie)
• Bicarbonaturie, Hyperkaliurie, Urikosurie, tubuläre Proteinurie (Albuminurie), Carnitinurie, niedriges Ammonium

Weitere Diagnostik

Spaltlampenuntersuchung der Augen alle 6 Monate bis zum 3. Lebensjahr

Pränataldiagnostik

GALT-Assay: Nachweis aus Fibroblasten mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie, ggf. Mutationsanalyse bei bekanntem Indexfall

Neugeborenenscreening:

• Fluorimetrisches Assay für GALT-Enzym
• GALT-Elektrophorese für Unterschied zwischen G (klassich) und D (Duarte)-Allelen
• Bakterieninhibitionstest / Guthrie-Test

Allgemein

16% Lethargie, vermehrte Irritabilität, 47% Erbrechen, Krämpfe, 23% Fütterungsschwierigkeitn, schlechte Gewichtszunahme, 29% failure to thrive (FTT), 12% Durchfall

Leber

1.

75% Ikterus, 43% Hepatomegalie, Hypoglycämie, Aszites, Splenomegalie

2.

Leberzirrhose +/- Komplikationen

3.

evtl. Tod in den ersten Lebenstagen durch Leberversagen

4.

Hautblutungen

Niere

Fanconi-Syndrom:

• Erbrechen, Dehydratation, Schwäche, unerklärbares Fieber
• Anorexie, Obstipation
• Polydipsie, Polyurie, Hypokaliämie
• Rachitis

Neurologie

• mentale Retardierung, IQ-Verminderung von ca. 7 Punkten im Alter
• Krämpfe
• Sprachprobleme (56% aller Patienten bis zum 3. Lebensjahr, Verbesserung nur in 24%)
• Pseudotumor cerebri

Endokrin

1.

ovarielle Dysfunktion mit primärer (24%) oder sekundärer Amenorrhoe; Infertilität

2.

fraglich erhöhtes Risiko für Ovarialkarzinome

3.

meist keine Fertilitätseinschränkung bei Jungen

Augen

30% infantile sublentikuläre Katarakte

• mit distinktiven "oil droplet" in der Spaltlampe
• initiale perinukläre "haziness" mit Progression zur kompletten Opazifizierung der Linse innerhalb von Wochen
• bei Geburt oder innerhalb von 2 Wochen

Infektionen

große Häufigkeit von Todesfällen im Neugeborenenalter aufgrund fulminanter E. coli-Sepsis (10% aller Neugeborenen, in 76% E. coli; Galaktose inhibiert die bakteriozide Aktivität der Leukozyten)

Prognose

auch bei guter diätischer Kontrolle schlechte menatle Funktion möglich (Frauen > Männer), Sprachprobleme, ovarielle Dysfunktion (hypergonadotroper Hypogonadismus)

supportiv

1.2

Lactose- und Galactosefreie-Diät:

• Cave: Fertigsoßen, Drageeüberzug bei Medikamenten, Bindemittel usw. enthalten Galaktose
• Milch auf Sojabasis
• Hydrolysierte Nahrung: Affare, Pregistimil, Nutramigen
• Galaktosemenge pro Tag in mg: Säuglinge 50-200, Kleinkinder 150 -200, Schulkinder 200-300, Jugendliche 250-400, Erwachsene 300-500
• Ziel: Gal-1-Phosphat in Erythrozyten 2-4 mg/dl (in Kindheit wg. endogener Gal-Produktion schwer zu erreichen)

2.

bei jungen Frauen ab dem 12 Lebensjahr, wenn basale Gonadotropinwerte erhöht und Östradiolwerte erniedrigt sind: Östradiol substituieren, evtl. auch Progesteron

3.

Kontrolle der Epilepsie

4.

Mütter mit erkranktem Kind sind heterozygot und haben eine um 50% reduzierte Enzymaktivität. Während der nächsten Schwangerschaft Milchzucker vermeiden

Lehrbuch

Koletzko 2000, S. 166

Sitzmann 2002

Pedbase

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

30.10.2002

Überarbeitet

Helmar Weiss, 01.12.02

Status

TRACK3

Freigabe

ALL

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