Synonym

Triple-A-Syndrom

Achalasie-Addison-Alacrimie-Syndrom

4A-Syndrom

familiäre Glukokortikoiddefizienz, Typ 2

Englisch

Achalasie-Addison-Alacrimie-Autonome Neuropathie-Syndrom

Definition

Kombination von Achalasie, Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison), ggf. gestörte Tränenproduktion, ev. Hyperpigmentation. Normale Aldosteronfunktion, adäquate Antwort auf niedrige Salzeinnahme.

Inzidenz

unbekannt, nur einzelne Familien bekannt

Alter

Manifestationsalter: variabel, Neugeborenes - junges Erwachsenenalter (milde Formen); Alacrimie in früher Kindheit, Achalasie ab 6. Monat oder Erwachsenenalter. Glukokortikoidabhängigkeit ab 2. Dekade.

Geschlecht

M = F

Ethnologie

unbekannt, weltweite Berichte

Ätiologie

autosomal-rezessiv

Risikofaktoren

Kosanguinität, Geschwister mit Erkrankung

Vererbung

autosomal-rezessiv, Risiko für jedes Kind: 25%

Chromosom

möglicher Locus: 12q13 (in der Nähe des Keratin II - Clusters)

Pathogenese

unbekannt, möglicherweise progressiver Verlust der cholinergen Funktionen

Molekularer Hintergrund

bisher keine Mutationen bekannt. Überprüfte Kandidaten sind ACTH-Rezeptor (Mutationen bei Typ I FGD), Vasoactive intestinal polypeptide (VIP), VIP-1-Rezeptor, pituitary adenylate cyclase activating peptide, Neurotrophin-3.

Mikroskopie

Tränendrüsenbiopsie: Nachweis einer neuronalen Degeneration im EM, Depletion sekretorischer Granula in den Azinuszellen, sekundäre Keratopathie in der Begal-Färbung. Histologie der Nebennieren unbekannt.

Geschichte

Erstbeschreibung durch Allgrove 1978 mit Bezug auf Publikationen von Kelch und Counahan

Körperliche Untersuchung

Autonomes Nervensystem:

• Kipptischuntersuchung, verminderte Pulsvariabilität
• Pupillometrie: Nachweis einer Anisokorie und verlangsamter Kontraktion

Ophthalmologische Untersuchung für Tränenmangel:

• Schirmer-Test (semiquantitativ) < 10 mm
• Spaltlampe mit Fluoresceinfärbung zum Nachweis sekundärer Korneaschäden

Neurologische Untersuchung:

• kompletter Status, Entwicklungsuntersuchung
• Palatopharyngeale Störungen, sensorische Ausfälle, Ataxie, Muskelschwäche und andere

Bildgebung

bei neurologischen Problemen Schädel-CT oder MRT; Nachweis der adrenalen Atrophie im Abdomen-CT

Nachweis der Achalasie: Barium-Ösophagographie (dilatierter Ösophagus mit minimaler Peristaltik), Manometrie und Endoskopie

Blut

Baseline-ACTH, Baseline-Cortison, ACTH-Stimulationstest, Serumelektrolyte (selten Nachweis einer Mineralokortikoiddefizienz), normale Very-long-chain-Fettsäuren (Ausschluß Adrenoleukodystrophie), fehlende Nachweis adrenaler Antikörper (sonst Morbus Addison ausschließen)

Liquor

Glukose, Protein, Zellzahl, Kultur

Weitere Diagnostik

Brainstem auditory evoked response (BERA): Nachweis oder Ausschluß einer assoziierten Hörstörung

Erstmanifestation

oft als primäre Nebenniereninsuffizienz mit hypoglykämen Krämpfen und Schock, selten wegen rekurrierendem Erbrechen, Dysphagie oder okulären Symptomen

Gesicht

langes, dünnes Gesicht mit langem Philtrum, schmaler Oberlippe, nach unten gerichteter Mund

häufig Mikrozephalie (unklar, ob primär oder sekundär aufgrund rezidivierender Hypoglykämien)

Auge

1.

konjunktivale Injektion und Irritation; Nachweis einer Keratokonjunktivitis punctata oder kornealer Ulzera mittels Spaltlampe

2.

Alacrimie im Schirmer-Test, "Weinen ohne Tränen"

Herz

Störungen des autonomen Nervensystems: verminderte respiratorische Arrhythmie und Fehlen einer Valsalva-Antwort, orthostatische Hypotonie

GIT

Achalasie: Erbrechen, Aspiration, Pneumonitis

Haut

1.

Hyperpigmentierung häufig, jedoch seltener als bei anderen Formen der primären Nebenniereninsuffizienz

2.

Hyperkeratose, feine Fissurenbilder der Palmae der Hände

Neurologie

variabel, häufig sind Hyperreflexie, Dysarthrie, hypernasale Sprache mit palatopharyngealer Imkompetenz, Ataxien, Entwicklungsverzögerungen, progressivem Nervenzellverlust, parkinsonoide Symptome

Komplikationen

Gefahr der unentdeckten Addison-Krise => hypoglykämische Krämpfe bei Glukokortikoidmangel

Keratopathie und Ulzera aufgrund der Alacrimie

Achalasie: Erbrechen, Regurgitation, Aspiration => Pneumonitis, chronische Lungenentzündungen, Tod

Autonome Neuopathie: milde mentale Retardierung, Entwicklungsverzögerungen, Ataxien, Muskelschwäche; auch progressiv; hypoglykämische Krämpfe

Nebenwirkungen einer Glukokortikoidtherapie: Überdosierung führt zu Minderwuchs und Morbus Cushing, Unterdosierung erhöht die Gefahr der Addison-Krise mit Hypotonie, Hypoglykämie und mgl. Tod

Prognose

bei effektiver Behandlung normale Lebenserwartung und Reproduktionsfähigkeit. Ev. Entwicklung eines Parkinsonismus im Verlauf.

Hypoplasie der Nebennieren, Nebenniereninsuffizienz, familiärer Glukokortikoidmangel

Adrenoleukodystrophie

siehe auch DD der Achalasie, der Alacrimie

Glukokortikoidmangel

1.

Ersatz der Glukokortikoide zur Vermeidung von Addison-Krisen und Ermöglichung eines normalen kindlichen Wachstums; enge Überwachung der Wachstumskurven indiziert; Anpassung der Steroiddosis in Streßsituationen; Patientenschulung und -ausweis

Erwachsenendosis: 10-15 mg morgens, 5-10 mg früher Nachmittag; bei Stress auch 3. Dosis; Kinder: 10-15 mg/m^2^/d, aufgeteilt auf 3 Einmaldosen; Anpassung bei leichter Erkrankung: Verdoppelung der Dosis, bei hohem Fieber Verdreifachung; bei OP oder Trauma: Gabe der bis zu 10fachen Dosis, auch i.v., ca. 100 mg/m^2^/d

2.

bei Erwachsenen Ersatz des Hydrocortison durch Prednison oder Dexamethason möglich

Achalasie

1.

operative Korrektur (pneumatische Dilatation, anteriore Cardiomyotomie = modifizierte Heller-OP); Anpassung der Steroide!

2.

Refluxkontrolle (Kopfhochlagerung, vorsichtige Fütterung), Aspirationsausschluß; medikamentöse

Alakrimie

1.

regelmäßiger künstlicher Tränenersatz, jährliche ophthalmologische Kontrolle

2.

operativer Verschluß des Punctum lacrimale

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

26.09.2004

Reviewer

Niels Halama (Editor)

Helmar Weiss, 17.11.2004

Status

PRELIMINARY

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