Synonym

Hyperviskositätssyndrom

Serumhyperviskositätssyndrom

HVS

Englisch

serum hyperviscosity syndrome

ICD10

R70.1

Definition

Das Plasmahyperviskositätssyndrom bezeichnet einen klinischen Symptomenkomplex, der infolge pathologisch gesteigerter Blutviskosität auf der Basis massiv erhöhter und z.T. aggregierender monoklonale Immunglobuline (Paraproteine) entsteht. Es ist eine typische Trias mit Hämorrhagie, visuellen Störungen und neuropsychiatrischen Defiziten beschrieben.

Prävalenz

Paraproteine findet man zu 3-4% beim Plasmozytom (IgG-Typ), zu 5-10% bei IgA-Paraproteinämie, zu 10-30% beim Morbus Waldenström (IgM, klassisch). Die relativen Häufigkeiten für das HVS betragen 4% beim Morbus Waldenström, 35% beim IgG-Plasmozytom und 12% beim Plasmozytom vom IgA-Typ. Da die Inzidenz des Plasmozytoms etwa 10-mal größer als die der Makroglobulinämie ist, stellen Plasmozytome die häufigste Ursache des Hyperviskositätssyndroms dar.

Alter

Gemäß einer großen retroskpektiven Studie der Mayo-Klinik aus den 70er Jahren an Plasmozytom-Patienten konnte gezeigt werden, dass das Multiple Myelom zu 98% in der Altersklasse oberhalb des 40. Lj. zu finden ist. Die meisten Dyskrasien- als Hauptursache des Haperviskositätssyndroms- werden nicht vor dem 70. Lebensjahr diagnostiziert.

Geschlecht

61% der Dyskrasien betrifft Männer.

Ätiologie

Plasmozytom (Multiples Myelom, M. Kahler)

Makroglobulinämie (Immunozytom, Morbus Waldenstrøm)

Polyzythämie

Benigne monoklonale Gammopathien

Polyklonale Gammopathien (Plasmazellen-Leukämie)

Benigne Erkrankungen (z.B. Felty-Syndrom, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis. Hyperfibrinogenämie (selten), Akute-Phase-Reaktion bei Infektionen, KHK)

Erreger

Infektionen mit Akute-Phase-Reaktion

Pathogenese

Die Plasmaviskosität und mit ihr die rheologischen Eigenschaften des Blutes sind abhängig von dessen Strömungsgeschwindigkeit, seiner Temperatur, den physikochemischen Eigenschaften und der Konzentration gelöster Proteine sowie der zellulären Bestandteile.

Aufgrund der relativ häufigeren Beeinflussung der Vollblutviskosität ducrh zelluläre Bestandteile ist es sinnvoll, hier die Plasmaviskosität abzugrenzen.

Es bestehen geringe intraindividuelle und große interindividuelle Unterschiede hinsichtlich der Grenzparaproteinkonzentrationen. Entsprechend lässt sich von der Höhe der gemessenen Paraproteinkonzentration nicht sicher auf das HVS schließen.

Molekularer Hintergrund

Es besteht eine Abhängigkeit des HVS von relativer Molekülmasse, Molekularkonfiguration, Kohlenhydratanteil und der Aggregationsfähigkeit der zugrunde liegenden Paraproteine.

Die Plasmaviskosität steigt linear mit der Konzentration des gelösten Paraproteins, insbesondere gilt dies für den Immunglobulin-Subtyp IgG1 bei Überschreitung einer Konzentration von 120-130g/l.

Die Bildung irreversibler Paraprotein-Aggregate durch Disulfidbrücken (besonders IgA, IgG3) führt ebenso zur Viskositätszunahme.

Beim M. Waldenstrom kommt es zur Erhöhung von IgM. Aufgrund der Größe des Pentamers genügen bereits Konzentrationen um 40g/l für ein HVS. IgM besitzt ein durch seine Molekülmasse und die Tendenz zur Hochpolymerbildung ein hohes Aggregationsvermögen. Bestimmte Paraproteine (v.a. IgG3) bilden temperatur- und konzentrationsabhängig reversible Aggregate mit Aggravation der HVS-Problematik.

Auch die Aggregation von Paraproteinen mit anderen Plasmaproteinen führt zur Elevation der Blutviskosität. Dies wurde beim Felty-Syndrom, dem Sjøgren-Syndrom under der rheumatoiden Arthritis beobachtet (IgG-IgG, IgM-IgG, IgA-IgG).

Die gelegentlich auftretende paraprotein-induzierte Thrombozytopathie und intravasale scheinen ursächlich u.a. mit einer Thrombozytenfunktionsstörung durch Besetzung der Thrombozytenoberfläche und deren Rezeptoren zusammenzuhängen.

Außerdem interagieren die Paraproteine mit der regelrechten Fibrinbildung: IgG-Paraprotein richtet sich gegen die Faktoren II, VII, X und Thrombin; IgA und IgM besonders gegen V und VIIIc.

Durch Zunahme des onkotischen Druckes kommt es im Rahmen des HVS zur Plasmaexpansion (Hypervolämie), mit sekundärer Entwicklung von Herzinsuffizienz und Angina pectoris. Gerade IgA- und IgM-Paraproteine besitzen ein hohes Aggregationsvermögen mit Ausbildung einer kompensatorischen Hämodilution und Lungenödem.

Pathologisches Modell

Es resultieren u.a.

• Mikrozirkulationsstörungen
• paraprotein-induzierte Thrombozytopathien, intravasale Koagulopathie, Kryoglobulinämie (Vaskulitiden)
• Gerinnungsstörung durch Interaktion der Paraproteine mit der regulären Fibrinbildung, IgG-Paraproteinbildung mit den Faktoren II, VII, X und Thrombin und IgA-/IgM-Wirkung gegen fV und fVIIIc.
• onkotische Drucksteigerung mit Plasmaexpansion (Hämodilution, Hypervolämie): Es resultieren Lungenödem und therpierefraktäre Herzinsuffizienz
• periphere Neuropathien kommen in 25% der Fälle bei M. Waldenstrom vor (hohe Affinität von IgM zu Axonen und Gliagewebe, wahrscheinlich durch Kohlenhydratanteil) => neuropsychiatrisches Hypermakroglobulinsyndrom

Geschichte

Das Plasmahyperviskositätssyndrom wurde 1965 mit der typischen klinschen Befund-Trias Blutungen, Sehstörungen und neuropsychiatrischen Veränderungen von Fahey, Barth und Solomon unter der Bezeichnung "serum hyperviskosity syndrome" beschrieben.

Kriterien

• Messung der Plasmaviskosität bei symptomatischen Patienten
• Kapillar- / Ostwald-Viskosimetrie (Norm: >4mPa x s)
• Normwerte: Serumflusszeit : Flusszeit von Wasser
  1.4-1.8: normal
  2 - 4 : selten Symptome
  5 – 9 : meist symptomatisch
  >10 : immer Symptome

Diagnose ist bei bekannter Grunderkrankung leicht zu stellen.

Mittlere Paraproteinkonzentration bei HVS:
IgM: 4 – 8g/dl (nicht linear!)
IgG: 8 - 9g/dl
IgA: 4 - 4,5g/dl

Diagnostik

Körperliche Untersuchung und Ophthalmoskopie

Bildgebung

• Schädel-CT bei Bewusstseinsstörung, Krämpfen, fokal-neurologischen Defiziten
• Kontraindikation für Kontrastmittelgabe bei Multiplem myelom wegen erhöhtem Risiko des Nierenversagens.
• Thorax-Röntgen indiziert zum Infektausschluss, zur Diagnostik der kongestiven Herzinsuffizienz (high-output Insuffizienz)

Blut

• Schwierigkeiten bei der Blutentnahme (rezidivierend verstopfte Kanüle)
• Problematischer Blutausstrich (Klumpenbildung)

Sturzsenkung (BSG >100mm/1h)

Serumelektrophorese und Immunfixtion: Paraproteine

Kryoglobuline

Blutbild, Diff.-Blutbild

Retentionswerte

Gerinnungsstatus

Pseudohyponatriämie: Wasserbindung durch onkotischen Druck der Paraproteine mit falsch-niedrigen Natrium-Werten

Urin

Immunglobuline im Urin

Weitere Diagnostik

Knochenmarkspunktion/-biopsie

Allgemeinsymptome

(>75% d.F.)

• Schwäche
• Müdigkeit (Fatigue)
• Anorexie
• Atemnot

Blutungen (Anämie)

(45-65% bei IgM, 10% bei IgG, 35% bei IgA)

• Haut
• Schleimhäute (Epistaxis, spontane Mundschleimhautblutungen)
• GI-Trakt (Rektalblutungen
• Urogenitaltrakt (Menorrhagia)

Retinopathie

(35-65% bei IgM, 8% bei IgG, 20% bei IgA)

• Retinale Blutungen
• Papillenödem
• Wurstkettenvenen (generell oder segmentär erweiterte Venen)
• Sehstörungen (Verschwommensehen bis Amaurose)

Neurologische Störungen (Mikrozirkulationsstörung)

(15-20% bei IgM, 5-10% bei IgG, 15% bei IgA)

• Cephalgien
• Schwindel
• Nystagmus
• Hörverlust
• Ataxie
• periphere Neuropathien (Paresthesien, Paresen)
• Bewusstseinsstörungen (Somnolenz, Stupor, Koma)
• EEG-Veränderungen
• Krampfanfällen
• Raynaud-Syndrom
• Neuropsychiatrisches Makrohyperglobulinsyndrom (Bing-v.Neel-Syndrom)

Kardiovaskulär

• Hypervolämie (Lungenödem)
• therapie- (Digitalis-) refraktärer Herzinsuffizienz
• Angina pectoris

Nierenfunktionsstörung

Paraprotein-induzierte Thrombozytopathie

Verlauf

Die zugrunde liegenden Erkrankungen sind zumeist chronisch, weshalb Persistenz der Beschwerden oder Rezidive häufig sind.

Komplikationen

Das Auftreten von Komplikationen ist an die Grunderkrankung gebunden.

Prognose

Abhängig von der Grunderkrankung, den auftretenden Komplikationen und der schwere des HVS. Das Multiple Myelom beispielsweise besitzt eine ungünstige Langzeitprognose.

Prophylaxe

Aufklärung des Patienten über Frühzeichen der Erkrankung.

Zelluläres Hyperviskositätssyndrom

1.

Polycythaemia vera (Aderlasstherapie)

2.

Hyperleukozytose (Zytapherese)

3.

Essentielle Thrombozythämie (α-Interferon)

Fibrinogenerhöhung

Infarkt

hämorrhagisch, ischämisch

Allgemein

1.

Beim (Plasma-) Hyperviskositätssyndrom (HVS) handelt es sich um einen zwar seltenen, jedoch schwerwiegenden onkologischen Notfall.

2.

Vermeidung von Diuretika und Erythrozytensubstitution

3.

Therapie der Grundkrankheit, z.B. Zytostatika bei Plasmozytom und M. Waldenstrøm

Symptomatische Therapie

Therapie der Hämorrhagie, Anämie, Herinsuffizienz, metabolischer Entgleisung sowie neurologischen Defiziten mit Standardtherpie

Akuttherapie/Notfälle

Kriterien: Koma, Krampfanfälle, Visusverlust, unbeherrschbare Blutung, progrediente Niereninsuffizienz, sowie therapieresistente Herzinsuffizienz.

Maßnahmen: Plasmapherese als Therpie der 1. Wahl
Ziel: Gleichzeitige Senkung von Proteinkonzentration, Plasmaviskosität, Hypervolämie hämorrhagischer Diathese, neurologischen Ausfällen, sowie Retinopathie und kardiovaskulären Störungen. Es werden bis zu 7 (5-20) Liter Plasma filtriert.
Modifizierte/selektivere Elimination: Kaskadenfiltration, Kryopräzipitation

Langzeittherapie

Bei Rückbildung der Symptome genügen 1-2 Plasmapheresen à 1-2 Liter wöchentlich. I.d.R. Gute Verträglichkeit von Plasmapherese und Plasmaaustausch

Konsile

Hämatologe, Onkologe

Lehrbuch

Herold 2004

Baenkler 1999

Reviews

Kaplan UpToDate

Bloch 1973

Kwaan HC

Hussein 1994

Studien

Fahey 1965

Kyle RA 1975

D'Alessio 1996

Autor

Manuel Anhold

Erstellt

11.01.2004

Reviewer

Helmar Weiss (Editor)

Tobias Schäfer, 11.02.2004

Status

PRELIMINARY

Freigabe

ALL

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würde mich über euer Review freuen.

Gruss
Manuel