Synonym

Angiokeratoma corporis diffusum universale

Englisch

Fabry Disease

Definition

genetisch bedingte Sphingolipidose

Inzidenz

1:100.000 männliche Lebendgeburten

Prävalenz

1:366.000 Männer in Großbritannien; ca. 200 Fälle beschrieben

Alter

Erstmanifestation 5.-10. Lebensjahr, Diagnose im Mittel mit 21 Jahren

Geschlecht

Frauen deutlich weniger betroffen, siehe Symptome

Ethnologie

v.a. Europäer

Vererbung

X-chromosomal rezessiv

OMIM

301500

Chromosom

Xq22.1 (GLA)

Pathogenese

Genetik:

• mehr als 245 verschiedene Mutationen bekannt
• 75% Missense-Mutationen, 2 Typen:
  • verminderte Enzymaktivität
  • verminderte Stabilität (falsche Faltung, Zerstörung des hydrophoben Cores => je tiefer die mutierte Stelle liegt, um so schwerwiegender ist der Phänotyp)
• Deletionen/Insertionen: 15%
• Splicing-Mutationen: 5%
  
• Die meisten Familien haben eine individuelle Mutation.

Mangel an lysosomalen α-Galaktosidase-A-Isoenzyme (GLA, schneidet terminale Galaktose vom Ceramidtrihexosid) führt zu einem Stoffwechselblock und zur Ansammlung von Ceramidtri- und dihexosid v.a. in Blutgefäßen von Niere, Haut, Myokard, Darmwand, PNS und ZNS; Restaktivität bei Fabry-Patienten: 1-17% (Schwere der Erkrankung korreliert gut mit Restaktibität; bei hoher Restaktivität asymptomatische Krankheitsträger möglich)

Mikroskopie

Nervenbiopsie: Osmophile Einschlüsse, axonaler Verlust

Diagnostik

1. Klinik
2. Di- und Trihexosidausscheidung im Urin
3. Ceramidtrihexosidase-Bestimmung in Darmschleimhautbiopsat; Ceramidhexosid-Bestimmung im Urinsediment und Plasma
4. Heterozygote auch durch verminderte α-galaktosidase-Aktivität bzw. verändertes Verhältnis von N-Acetyl-β-Glukosaminidase : α-Galakatosidase in Tränenflüssigkeit, Leukozyten, Plasma, Haarfollikeln
5. molekulargenetischer Nachweis

Urin

Di- und Trihexosidausscheidung

Weitere Diagnostik

1. Elektrophysiologie:

• NCV: oft normal; einige (25%) mit Karpaltunnelsyndrom
• Sympathikus-Hautantwort: erhalten
• QST: abnorme Wärmeempfindung, kalt schlechter als warm

2. Familienberatung

Pränataldiagnostik

molekulargenetisch oder α-Galaktosidase-Bestimmung in Chorionbioptaten und kultivierten Fruchtwasserzellen

relative intrafamiliäre Konstanz der Merkmalsausprägung

Männer

Polyneuropathie

1.

Beginn:
Brennende Schmerzen an Handflächen und Fußsohlen; oft durch Fieber, heißes Wetter, körperliche Anstrengung, Stress oder Alkoholkonsum ausgelöst; Kinder: schmerzhafte Füße bei fiebrigen Episoden Mean age at diagnosis: 21 years

2.

Schmerzen (77%)

• Beginn mit 10 Jahren
• Lokalisation: Hände, Füße, Abdomen, Kopf usw.
• Schmerzattacken: Dauer zwischen Minuten und Wochen
• Chronische Form (89%): eher brennend, oft lebenslang, im Alter zunehmend

3.

Parästhesien:

• v.a. Verlust der Kälteempfindung
• Aussparung von Modalitäten der großen Fasern (sofern kein Nierenversagen)

Autonomes Nervensystem:

• Hypohidrose bis Anhidrose
• Impotenz

ZNS

1.

Schlaganfälle (24%) aufgrund ektatischer Gefäße, v.a. der posterioren Zirkulation, ab 40. Lebensjahr (aktuelle Studie Lancet 2005: 6% aller kryptogenen Schlaganfälle zwischen 20-60 Jahren durch Mutation im Fabry-Gen)

2.

Müdigkeit (60%), Persönlichkeitsveränderungen, Depression

3.

Demenz (18%), assoziiert mit Gefäßveränderungen

Gehör

1.

sensoneuraler Gehörverlust, v.a. hohe Frequenzen (78%)

2.

Tinnitus

Auge

1.

Hornhautablagerungen: Cornea verticillata

2.

veränderte konjunktivale und retinale Gefäße

Haut

1.

oft Erstmanifestation (typisch ab 17. Lebensjahr): multiple kleine Angiokeratome (90%)

2.

Hypohidrose, Hypotrichose, faziale Teleangiektasien

3.

umbilikales und sakrales Ekzem (auch bei Geburt möglich)

Herz-Kreislauf

1.

Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Hypertrophie und Herzinsuffizienz im 3. Lebensjahrzehnt, Erregungsleitungsstörungen (auch selektive Herzbeteiligung möglich)

2.

Hypertonie

3.

Gefäßerkrankungen: Schlaganfall, Herzinfarkt, Infarkte anderer Organe

Niere

1.

Proteinurie

2.

Ödeme (50%)

3.

Chronische Niereninsuffizienz im 3.-4. Lebensjahrzehnt

GIT

1.

Beteiligung in 69%, v.a. Bauchschmerzen (episodisch, nach Mahlzeiten), episodischer Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

2.

Fettintoleranz eher schlanke Patienten

Andere

1.

episodisches Fieber unter 20 Jahren

2.

Dysmorphes Gesicht (56%): Verdickung der Lippen und nasolabialen Falte

Frauen

deutlich weniger stark betroffen

Neurologie

1.

Polyneuropathische Schmerzen (10% - 70%), insbesondere bei Fieber oder heißem Wetter

2.

Müdigkeit

Auge

Cornea verticillata (70%); posteriorer lenticularer Katarakt

Haut

vereinzelte Angiokeratome (10% - 35%)

Urogenital

Nierendysfunktion, Blasendysfunktion

Komplikationen

häufige Krankenhausaufenthalte mit Schwierigkeiten in Schule, sozialem Umfeld, Beruf

Prognose

Männer: Mittel 50 Jahre, Todesursache: Nierenversagen, zerebrovaskuläre Erkrankung

Frauen: im Mittel 70 Jahre, Todesursache; zerebrovaskuläre Erkrankung, Nierenversagen, Kardiomyopathie

andere Angiokeratome, senile Angiome

Morbus Rendu-Osler

andere Syndrome mit Angiokeratomen wie Gangliosidosen, Fukosidosen, Schindler-Syndrom II, Seitelberger-Syndrom

Substitution

Substitution von gereinigter oder rekombinanter α-Galaktosidase A; dieses wird rapide (< 5 min) nach i.v.-Gabe via Mannose-6-P-Rezeptoren in Endothel- und Parenchymzellen aufgenommen und lysosomal transportiert

1.

Fabrazyme = Agalsidase β (Hamsterzelllinie) 1 mg/kg KG i.v. über 20 Wochen (11 Infusionen) => 69% aller Patienten (n = 29) kein GL-3 mehr renal nachweisbar

2.

Replagal = Agalsidase α (menschliche Zelllinie) 0,2 mg/kg KG i.v. alle 14 Tage für 24 Wochen (12 Infusionen) => Zunahme der normalen Glomeruli um 21% (vs. -27% bei Placebo)

CAVE: Serokonversion bei 64% (Agalsidase &alpha) bzw. 88% Agalsidase β) mit v.a. IgG-Antikörpern; whs. keinen Effekt auf Therapieeffizienz, jedoch höheres Risiko für Fieber, Kopfschmerzen, Brustschmerz, Dyspnoe usw.

supportiv

Kortikosteroide

Gefäße

1.

Vitamin E, Triclopidin zur Hemmung der Thrombozytenaktivität => Verbesserung der Gefäßsituation

2.

Aspirin, OAK zur Embolieprophylaxe

Polyneuropathie

Gabapentin, schlechtes Ansprechen auf Carbamazepin oder Opiate

Niere

1.

ACE-Hemmer (einzelne Fallberichte)

2.

Transplantation möglich (jedoch keine Nieren von Fabry-Patienten als Spender möglich)

Reviews

Studien

Adressen

http://www.fabry-selbsthilfegruppe.de

http://www.morbus-fabry.de

http://www.fabryregistry.com

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

15.10.2005

Status

RUDIMENT

Freigabe

ALL

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Licence

Lizenz für freie Inhalte