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Malignes Melanom
 

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Tobias Schäfer
 

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 Einleitung
 

 

 

C44

Bösartiger Tumor des melanozytären Systems

Manifestationsformen:

  • 57,4% superfiziell spreitendes Melanom (SSM)
  • 21,4% noduläres Melanom (NM)
  • 8,8% Lentigo-maligna-Melanom (LMM)
  • 4% akrolentiginöses Melanom (ALM)
  • 3,5% nicht klassifizierbare (UCM)
  • 4,9% sonstige

 

 
 Epidemiologie
 

15 / 100.000 und Jahr in Deutschland, 30-50 / 100.000 und Jahr in Australien; Zunahme der Inzidenz zur Zeit um 3-7% / Jahr. Lebenszeitrisiko 1935 1:1500, 1980 1:250, 2000 1: 75 [Sterry 2000].

 

 

40. - 60. Lebensjahr (kein Alterskrebs!!), Mediane:

  • SSM 51 Jahre
  • NM 56 Jahre
  • LMM 68 Jahre
  • ALM 63 Jahre
  • UCM 54 Jahre

M : F = 2 : 3

geographische Unterschiede, abhängig von Hauttyp / Hautfarbe

1,5 - 2 % aller malignen Tumoren in D; globale Letalität über alle Stadien 20-30%

 

 
 Pathologie
 

unbekannt, Entstehung zu 2/3 de novo, 1/3 aus vorbestehenden Nävi

Endogene Risikofaktoren

Exogene Risikofaktoren

  • hohe UV-Exposition (UV-A > UV-B)
  • wiederholt Sonnenbrand v.a. in der Kindheit (bis zum 20. Lebensjahr)

 

  • horizontale Wachstumsphase: Beginn in epidermaler Basalzellschicht, Vermehrung von atypischen Melanozyten.
  • vertikale Wachstumsphase: Durchbrechung der Basalmembran zu unvorhersehbarem Zeitpunkt, aggressives Ausbreiten innerhalb des Koriums. Metastasierungen möglich.

 

von Melanozyten (Neuralleiste) ausgehender Tumor; Melanomzellen in Kutis, Adnexen und ev. Subkutis mit dem Ausbreitungsmodus des jeweiligen Melanomtyps.
Kriterien:

  • vertikale Ausdehnung des melanozytären Tumors
  • atypische Melanozyten in allen Epidermisschichten und im Korium; (atypische) Mitosen
  • keine Reifung der Melanozyten in der Tiefe, keine epidermale Nesterbildung
  • Melanozyten: asymmetrisch, wechselnde Farbe, Zellgröße, Farbe, Kernform, Melanophagen

In Zweifesfällen identifizierung von Melanomzellen über S100-Protein oder HMB45-Antigen.

1. pTNM (UICC 1987 und 1997)
  Tis, pT0   Melanoma in situ, Clark Level I
  pT1    Tumordicke <= 0,75 mm, mit Infiltration des Stratum papillare, Clark II
  pT2   Tumordicke 0,76 - 1,5 mm oder Infiltration bis zur Grenze zwischen Stratum papillare / reticulare (Clark III)
  pT3   Tumordicke 1,51 - 4,0 mm oder Infiltration des Stratum reticulare (Clark IV/V)
  - pT3a   Tumordicke 1,51 - 3,0 mm oder Clark III
  - pT3b   Tumordicke 3,01 - 4,0 mm oder Clark IV
  pT4   Tumordicke > 4,0 mm oder Infiltration der Subkutis (Clark V) oder Satelliten innerhalb 2 cm Abstand um den Primärtumor
  - pT4a   Tumordicke > 4,0 mm oder Infiltration der Subkutis (Clark V)
  - pT4b   Satelliten innerhalb 2 cm Abstand um Primärtumor
       
  N0   keine regionären Lymphknotenmetastasen
  N1   Metastase <= 3 cm Durchmesser in einem regionären Lymphknoten
  N2   Metastase > 3 cm in einem regionären Lymphknoten und/oder In-transit-Metastase
  - N2a   Metastase > 3 cm Durchmesser in einem regionären Lymphknoten
  - N2b   In-transit-Metastase
  - N2c   Metastase > 3 cm in einem regionären Lymphknoten und In-transit-Metastase
       
  M0   keine Fernmetastasen
  M1   Fernmetastasen
  - M1a   Befall von Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits N2
  - M1b   viszerale Metastasen

2. TNM (AJCC 2002)
T T1 <= 1,0 mm a: ohne Ulzerationen und Level II/III
b: ulzeriert oder Level IV/V
T2 1,01 - 2,0 mm a: nicht ulzeriert
b: ulzeriert
T3 2,01 - 3,0 mm a: nicht ulzeriert
b: ulzeriert
T4 > 4,0 mm a: nicht ulzeriert
b: ulzeriert
N N1 1 Lymphknoten a: Mikrometastase (Sentinel-Ln oder elektive Biopsie)
b: Makrometastase: klinisch detektiert
N2 2-3 Lymphknoten a: Mikrometastasen
b: Makrometastasen
c: Satelliten- und In-Transit-Metastasen ohne metastatischen Knoten
N3 >3 Lymphknoten, verwachsene Knoten oder Satelliten-/In-Transit-Metastasen mit metastatischen Knoten
M M1a Haut, Subkutis, LK normale LDH
M1b Lunge normale LDH
M1c alle anderen viszeralen Metastasen mit
alle Fernmetastasen mit
normaler LDH
erhöhter LDH

1. Klassifikation nach vertikaler Tumordicke (nach BRESLOW):
 Stadium  Vertikale Tumordicke  10-Jahres-Überlebensrate
 I  < 0,75 mm  100 %
 II  0,76 - 1,5 mm  75 %
 III  1,51 - 4,0 mm  30 %
 IV  > 4,0mm  < 15%

2. Klassifikation nach Invasionstiefe (CLARK-Level):
Stadium Invasionstiefe
I Melanoma in situ, Befall der Epidermis, keine Invasion
II Eindringen bis in das Stratum papillare
III Eindringen bis zur Grenze zwischen Straum papillare / Stratum reticulare
IV Eindringen in das Stratum reticulare
V Eindringen in das subkutane Fettgewebe

3. Stadieneinteilung entsprechend UICC 1992:
Stadium pT N M
Stadium IpT1, pT2N0M0
Stadium IIpT3N0M0
Stadium IIIpT4N0M0
jedes pTN1, N2M0
Stadium IVjedes pTjedes NM1

4. Stadieneinteilung entsprechend AJCC 2002:

Stadium Klinisches Staging Pathologisches Staging 10-Jahres-
  T N M T N M Überlebensrate
0TisN0M0TisN0M0 
IAT1aN0M0T1aN0M088%
IBT1bN0M0T1bN0M083%
 T2aN0M0T2aN0M079%
IIAT2bN0M0T2bN0M064%
 T3aN0M0T3aN0M064%
IIBT3bN0M0T3bN0M051%
 T4aN0M0T4aN0M054%
IICT4bN0M0T4bN0M032%
IIIA   T1-4aN1aM063%
    T1-4aN2aM057%
IIIB   T1-4bN1aM038%
    T1-4bN2aM036%
    T1-4aN1bM048%
    T1-4aN2bM039%
    T1-4a/bN2cM0 
IIIC   T1-4bN1bM024%
    T1-4bN2bM015%
    jedes TN3M018%
IVjedes Tjedes NM1ajedes Tjedes NM1a16%
 jedes Tjedes NM1bjedes Tjedes NM1b3%
 jedes Tjedes NM1cjedes Tjedes NM1c6%

  • bei Erstdiagnose in 80% Primärtumor ohne Metastasierung
  • "Satelliten-Metastasen": regionäre Metastasierung 2 cm um Primärtumor
  • "In-transit-Metastasen": Befall in der Haut bis zur 1. Lymphknotenstation
  • regionäre Lymphknotenmetastasen (70% lymphogene Metastasierung)
  • Fernmetastasen: lymphogen / hämatogen in Lunge, Leber, Gehirn, Knochen, Haut (30% hämatogene Metastasierung)

 

 
 Diagnostik und Workup
 

 

  • Anamnese einschließlich Familienanamnese, UV-Exposition, Hautveränderungen
  • Klinik
  • Labor
  • Bildgebung
  • Histologie: nur als Exzisionsbiopsie mindestens 2-3 mm im Gesunden; keine Feinnadelbiopsie wegen Gefahr der Streuung (verdächtige Herde immer in toto exzidieren und histologisch aufarbeiten)
  • ggf. Zellkultur anlegen beim Einschluß in experimentelle Therapiekonzepte

Lokalbefund (ggf. mit Bilddokumentation)

ABCDE-Regel:
A Asymmetry Asymmetrie
B Border unregelmäßige Begrenzung
C Color Farbe inhomogen, hell bis schwarz, z.T. gefleckt
D Diameter Durchmesser > 5 mm
E Enlargement Größenzunahme, Erhabenheit über das Hautniveau

Lymphknotenstatus, ggf. auch Lymphabstromszintigraphie (v.a. vor Sentinel-lymph-node-Exzision)

  • Hautsonographie zur Bestimmung der Invasionstiefe (20 MHz)
  • Röntgen-Thorax
  • Sonographie Abdomen, Lymphknoten
  • ggf. CT Thorax / Abdomen, NMR Schädel
  • optional: Kncoehnszintigraphie, Melanomszintigraphie, PET

  • Differentialblutbild, Elektrolyte, Transaminasen, Nierenfunktion, LDH. AP
  • Parameter des Knochenstoffwechsels (Anhalt für Metastasierung?)
  • HLA-Typisierung beim Einschluß in experimentelle Therapiekonzepte

 

Da im metastasierenden Stadium eine lebensverlängernde Therapie nicht zur Verfügung steht, ist der Stellenwert einer Nachbeobachtung entsprechend zu relativieren. Anders verhält es sich bei mit kurativer Intention reseziertem Primärtumor. Empfohlenes Vorgehen:

  • 1. und 2. Jahr: klinische Untersuchung und Lymphknotensonographie alle 3 Monate, Röntgen-Thorax und Sonographie Abdomen alle 6 Monate (high risik), 6 bzw. 12 Monate bei low risk (< 0,75 mm)
  • ab 3. Jahr (bis 10. Jahr): klinische Untersuchung alle 6 Monate, Röntgen-Thorax und Sonographie Abdomen alle 12 Monate oder bei klinischer Indikation

Tumorstadium / -dickeklinische UntersuchungLymphknotensonoLabor
I (<= 1mm)Jahr 1-5: alle 6 Monate
Jahr 6-10: alle 12 Monate
nein
I/II (> 1 mm)Jahr 1-5: alle 3 Monate
Jahr 6-10: alle 6 Monate
alle 6 Monatealle 6 Monate
IIIJahr 1-5: alle 3 Monate
Jahr 6-10: alle 6 Monate
alle 3-6 Monatealle 3-6 Monate
IVindividuellindividuellindividuell

 

 

 

 
 Symptome und Befunde
 

im Frühstadium lokale Symptomatik, später abhängig von Fernmetastasierung

1.

asymmetrischer, unscharf begrenzter Fleck, hellbraun bis schwarz

2.

gelegentlich ulzerierend, blutend oder juckend

3.

Lokalisation: Haut > 90%, Auge > 5%, Fußsohle, Subungual, Mundschleimhaut, Rektum, Vulva, Vagina, Penis

unregelmäßiger, teils scharf, teils unscharf begrenzter Fleck verschiedener Größe mit inhomogenen Braunpigmentierungen sowie häufigen Aufhellungs-(Regressions-)Zonen = Lentigo maligna. Als Zeichen der Melanomentwicklung (invasives Wachstum) entweder partielle tastbare Verdickung oder umschriebene Knotenbildung
Lokalisation: meist Gesicht, ältere Erwachsene (Frauen, 65 Jahre)

unregelmäßiger, meist scharf begrenzter Herd mit imhomogen braun-schwarzer, auch rötlicher Pigmentierung und meist Aufhellungs-(Regressions-)Zonen. Flach-erhaben, meist nach einigen Jahren sekundäre Knotenbildung, später Ulzeration
Lokalisation: Oberkörper / Rücken (bei Männern), Beine / Unterschenkel (Frauen), ca. 50 Jahre

primär-knotiger, scharf begrenzter, unterschiedlich braun-schwarz pigmentierter Herd (gelegentlich weitgehend amelanotisch) mit meist erosiv-krustöser bzw. ulzerierter Oberfläche und unterschiedlicher Größe (mm - cm); häufig schnelles Wachstum (Monate). Mittleres Erkrankungsalter ca. 55 Jahre.

primär meist fleckiger (lentiginöser), unregelmäßiger, inhomogen pigmentierter Herd. Lokalisation akral (Hände, Füße), Sonderform: Nagelbettmelanom; ca. 65 Jahre

kutane Melanome, Melanome auf kongenitalem Nävuszellnävus, maligner blauer Nävus, Schleimhautmelanome

 

 
 Verlauf und Prognose
 

 

 

 

19-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv ca. 75-80%; wichtigste Prognosefaktoren:

  • Art des Primärtumors: noduläres Melanom ungünstig
  • Geschlecht: Frauen haben eine bessere Prognose
  • Lokalisation: günstig Gesicht, Extremitäten; ungünstig (Hochrisikoregionen): behaarter Kopf, Hals, Nacken, oberer Stamm
  • vertikale Tumordicke nach BRESLOW (s.o.)

 AJCC-Stadien:

 Stadium 5-Jahres-Überlebensrate
 I  80 - 100 %
 II  40 - 65 %
 III  20 - 30 %
 IV  < 5 %

wegen steigender Inzidenz von zunehmender Bedeutung:

  • Aufklärung
  • regelmäßige Inspektion der Haut (ABCDE-Regel)
  • Sonnenschutz, Vermeidung von Sonnenbrand, insbesondere im Kindesalter

 

 
 Differentialdiagnosen
 

erworbener Nävuszellnävus

1.

pigmentierter Morbus Bowen

2.

pigmentierte seborrhoische Keratose

1.

pigmentiertes Basaliom

2.

Spinaliom

3.

Porokarzinom

4.

irritierte seborrhoische Keratose

5.

eruptives Angiom, Angiokeratom, Angiosarkom

1.

solare Lentigo

2.

solare Keratose

1.

Granuloma pyogenicum

2.

subunguales Hämatom

 

 
 Therapien
 

1.







Operative Behandlung

  1. primär chirurgische Resektion mit Sicherheitsabstand (in situ: 0,5 cm; bis 2 mm: 1 cm, ab 2 mm 2 cm)
  2. ab einer Tumordicke von 1 mm intraoperative Identifikation des drainierenden Lymphknotens durch Radiolymphoszintigraphie (markiertes Schwefelkolloid) und/oder peritumorale Injektion eines Vitalfarbstoffes (sog. "sentinel lymph node" = Wächterlymphknoten, Schnellschnitt, falls positiv: regionäre Lymphadenektomie aus diagnostischen und therapeutischen Gründen
  3. unabhängig von Tumordicke beträgt bei negativem sentinel lymph node die 5-Jahres-Überlebensrate 85%, bei positivem Lymphknoten 30%
  4. falls "sentinel lymph node"-Technik nicht zur Verfügung steht, ggf. elektive Lymphknotendissektion bei Patienten <= 60 Jahren und Tumoren von 1-4 mm (von einigen Autoren empfohlen)

2.

Adjuvante systemische Therapie

  • Bei Patienten mit High-Risk-Melanoom > 4 mm (pT4 bzw. Stadium II) oder bei Zustand nach Entfernung von Satelliten-, In-Transit- oder Lymphknotenmetastasen (Stadium III a/b): Interferon α2a (3 MIU s.c. 3x/ Woche über 18-24 Monate), signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens, keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens
  • Hochdosisinterferon bei Stadium III: Initiierung 20 Mio IE/m2 i.v., Tag 1-5 über 4 Wochen; Erhaltung 10 Mio IU/m2 s.c., 3x/Woche über 11 Monate
  • alternative EORTC-Studien:
    • Pegyliertes Intron A (Studie EORTC 18991)
      Initiierung mit 6 μg/kg/Woche über 8 Wochen, Erhaltung 3 μg/kg/Woche bis zum Ende von 5 Jahren (Stadium III)
    • Gangliosid-Vakzinierung (Studie EORTC 18961)

kurative Option selten gegeben

1.

In-transit- oder Satellitenmetastasen:

  • soweit wie möglich chirurgisch exzidieren
  • bei multiplen inoperablen Filiae (palliative Situation, aber axilläre bzw. inguinale Lymphknoten frei, d.h. insbesondere bei in-transit-Metastasen) im Extremitätenbereich ev. regionäre hypertherme Zytostatikaperfusion (z.B. Melphalan plus TNF-α bei 42°) Remissionsraten ca. 80%
  • weitere Möglichkeiten Kryotherapie, topische Immuntherapie, Laserabtragung

2.

Lymphknotenmetastasen:
siehe oben; radikale Lymphknotendissektion und adjuvante Therapie

3.

Hirnmetastasen:

  • isolierte operable Metastase (kurative Situation, keine schwierige Lokalisation wie z.B. periorbital): operativ
  • isolierte, inoperable Hirnmetasten (< 3-5) sterotaktische Konvergenzbestrahlung plus Chemotherapie mit Fotemustin 100 mg/mg2 i.v. (d 1, 8, 14; dann 5 Wochen Pause) oder Temozolamid 150-200 mg2 p.o. alle 28 Tage; beides liquorgängige prodrugs
  • bei multiplen Filiae Ganzhirnbestrahlung; Verbesserung der Überlebenszeit nicht gesichert; Dexamethason-Gabe zur Hirnödemprophylaxe

4.

Spezialfälle:

  • Knochenmetastasen:
    palliative Strahlentherapie bei ossären Metastasen (Schmerzbestrahlung, Frakturgefahr)
  • Regionale Therapie von Lebermetastasen bei Aderhautmelanom
    Infusion von Fotemustin 100 mg/m2 (4h Infusion Woche 1,2,3,4, 9, dann dreiwöchentlich) über einen in der Leberarterie implantierten Katheter: gute Palliation bei relativ guter Lebensqualität

5.

Andere Fernmetastasen:

  • Operative Behandlung bei solitären pulmonalen Metastasen, Weichteilmetastasen
  • Standardmonotherapie [M[Dacarbazin 800 mg/m2/d i.v., Ansprechrate ca. 20%
  • Polychemotherapien (u.a. DVP, BCNU, Bold, BHD) mit Ansprechraten von 20-30% und deutlich höheren Nebenwirkungen
  • Schemata mit Interleukin-2 allein oder in Kombination mit Interferon-α liefert Remissionen in 10-40%
  • Kombinierte Polychemo-Immuntherapie zeigt Ansprechraten bis 50% mit lang anhaltenden Komplettremissionen in Einzelfällen (kontrollierte Studien!); Beispiel-Protokoll
    Dacarbazin 800 mg/m2/d i.v., d1, 22
    Vinblastin 1,5 mg/m2/d i.v., d1-4, 22-26
    Cisplatin 20 mg/m2/d i.v., d1-4, 22-26
    Interleukin-2 9 MIE/m2/d i.v., d5-8, 17-20, 26-29
    Interferon α 5 MIE/m2/d s.c., d5-9, 17-21, 26-30
    Wiederholung d43
  • Metastasen der Haut, Lymphknoten, Weichteile und Lunge besser als viszerale Metastasen

6.

Experimentelle Therapieformen / Vakzinierung

  • Vakzinierung mit melanomassoziierten Tumorpeptiden (MAGE-1, MAGE-3, Melan-A, gp100, Tyrosinase)
  • Melanomzellen werden mit Genen für Zytokinen / Immunstimulantien transfiziert
  • Autologe dendritische Zellen mit melanomspezifischen Antigenen beladen
  • Allogene Blutstammzelltransplantation mit dem Ziel eines Transplantat-gegen-Tumor-Effektes (Voraussetzung: HLA-kompatible Familienspender)

  • PCR: Detektion von Melanomantigenen (Tyrosinase, Melan-A etc.) mittels RT-PCR zum Nachweis zirkulierender Melanomzellen
  • ELISA: Melanoma-inhibiting activity (MIA) ??

nicht selten erneutes Ansprechen auf Chemo- / Immuntherapie

 

 
 Referenzen
 

Rassner 2003, S. 239-250

Mertelsmann 2002, S. 715-722

Sterry 2000, S: 451-461

 

 

 

 
 Editorial
 

Tobias Schäfer

13.12.2002

 

 

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