Synonym

Englisch

ICD10

C44

Definition

Bösartiger Tumor des melanozytären Systems

Klassifikationen

Manifestationsformen:

• 57,4% superfiziell spreitendes Melanom (SSM)
• 21,4% noduläres Melanom (NM)
• 8,8% Lentigo-maligna-Melanom (LMM)
• 4% akrolentiginöses Melanom (ALM)
• 3,5% nicht klassifizierbare (UCM)
• 4,9% sonstige

Inzidenz

15 / 100.000 und Jahr in Deutschland, 30-50 / 100.000 und Jahr in Australien; Zunahme der Inzidenz zur Zeit um 3-7% / Jahr. Lebenszeitrisiko 1935 1:1500, 1980 1:250, 2000 1: 75 [Sterry 2000].

Prävalenz

Alter

Häufigkeitsgipfel

40. - 60. Lebensjahr (kein Alterskrebs!!), Mediane:

• SSM 51 Jahre
• NM 56 Jahre
• LMM 68 Jahre
• ALM 63 Jahre
• UCM 54 Jahre

Geschlecht

M : F = 2 : 3

Ethnologie

geographische Unterschiede, abhängig von Hauttyp / Hautfarbe

Sonstiges

1,5 - 2 % aller malignen Tumoren in D; globale Letalität über alle Stadien 20-30%

Ätiologie

unbekannt, Entstehung zu 2/3 de novo, 1/3 aus vorbestehenden Nävi

Risikofaktoren

Endogene Risikofaktoren

• lichtsensitive, helle Haut mit roten (RR 4,7)oder blonden Haaren, blaue oder grau / grüne Augenfarbe, Tendenz zum Sonnenbrand (Hauttypen I-III; I+II nach [Sterry 2000])
• kongenitaler Nävuszellnävus > 5 cm, große Anzahl (> 50, RR 5)
• dysplastischer Nävuszellnävus oder dysplastisches Nävuszellsyndrom
• Lentigo maligna
• Xeroderma pigmentosum
• familiäre Belastung
• genetische Veränderungen: 9p21(CDKN2, p16^INK4), 1p36 u.a.

Exogene Risikofaktoren

• hohe UV-Exposition (UV-A > UV-B)
• wiederholt Sonnenbrand v.a. in der Kindheit (bis zum 20. Lebensjahr)

Vererbung

Pathogenese

• horizontale Wachstumsphase: Beginn in epidermaler Basalzellschicht, Vermehrung von atypischen Melanozyten.
• vertikale Wachstumsphase: Durchbrechung der Basalmembran zu unvorhersehbarem Zeitpunkt, aggressives Ausbreiten innerhalb des Koriums. Metastasierungen möglich.

Makroskopie

Mikroskopie

von Melanozyten (Neuralleiste) ausgehender Tumor; Melanomzellen in Kutis, Adnexen und ev. Subkutis mit dem Ausbreitungsmodus des jeweiligen Melanomtyps.
Kriterien:

• vertikale Ausdehnung des melanozytären Tumors
• atypische Melanozyten in allen Epidermisschichten und im Korium; (atypische) Mitosen
• keine Reifung der Melanozyten in der Tiefe, keine epidermale Nesterbildung
• Melanozyten: asymmetrisch, wechselnde Farbe, Zellgröße, Farbe, Kernform, Melanophagen

Immunfluoreszenz

In Zweifesfällen identifizierung von Melanomzellen über S100-Protein oder HMB45-Antigen.

TNM

1. pTNM (UICC 1987 und 1997)

	Tis, pT0		Melanoma in situ, Clark Level I
	pT1		Tumordicke <= 0,75 mm, mit Infiltration des Stratum papillare, Clark II
	pT2		Tumordicke 0,76 - 1,5 mm oder Infiltration bis zur Grenze zwischen Stratum papillare / reticulare (Clark III)
	pT3		Tumordicke 1,51 - 4,0 mm oder Infiltration des Stratum reticulare (Clark IV/V)
	- pT3a		Tumordicke 1,51 - 3,0 mm oder Clark III
	- pT3b		Tumordicke 3,01 - 4,0 mm oder Clark IV
	pT4		Tumordicke > 4,0 mm oder Infiltration der Subkutis (Clark V) oder Satelliten innerhalb 2 cm Abstand um den Primärtumor
	- pT4a		Tumordicke > 4,0 mm oder Infiltration der Subkutis (Clark V)
	- pT4b		Satelliten innerhalb 2 cm Abstand um Primärtumor
	N0		keine regionären Lymphknotenmetastasen
	N1		Metastase <= 3 cm Durchmesser in einem regionären Lymphknoten
	N2		Metastase > 3 cm in einem regionären Lymphknoten und/oder In-transit-Metastase
	- N2a		Metastase > 3 cm Durchmesser in einem regionären Lymphknoten
	- N2b		In-transit-Metastase
	- N2c		Metastase > 3 cm in einem regionären Lymphknoten und In-transit-Metastase
	M0		keine Fernmetastasen
	M1		Fernmetastasen
	- M1a		Befall von Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits N2
	- M1b		viszerale Metastasen

2. TNM (AJCC 2002)

T	T1	<= 1,0 mm	a: ohne Ulzerationen und Level II/III b: ulzeriert oder Level IV/V
	T2	1,01 - 2,0 mm	a: nicht ulzeriert b: ulzeriert
	T3	2,01 - 3,0 mm	a: nicht ulzeriert b: ulzeriert
	T4	> 4,0 mm	a: nicht ulzeriert b: ulzeriert
N	N1	1 Lymphknoten	a: Mikrometastase (Sentinel-Ln oder elektive Biopsie) b: Makrometastase: klinisch detektiert
	N2	2-3 Lymphknoten	a: Mikrometastasen b: Makrometastasen c: Satelliten- und In-Transit-Metastasen ohne metastatischen Knoten
	N3	>3 Lymphknoten, verwachsene Knoten oder Satelliten-/In-Transit-Metastasen mit metastatischen Knoten
M	M1a	Haut, Subkutis, LK	normale LDH
	M1b	Lunge	normale LDH
	M1c	alle anderen viszeralen Metastasen mit alle Fernmetastasen mit	normaler LDH erhöhter LDH

Sonstige Klassifizierung

1. Klassifikation nach vertikaler Tumordicke (nach BRESLOW):

Stadium	Vertikale Tumordicke	10-Jahres-Überlebensrate
I	< 0,75 mm	100 %
II	0,76 - 1,5 mm	75 %
III	1,51 - 4,0 mm	30 %
IV	> 4,0mm	< 15%

2. Klassifikation nach Invasionstiefe (CLARK-Level):

Stadium	Invasionstiefe
I	Melanoma in situ, Befall der Epidermis, keine Invasion
II	Eindringen bis in das Stratum papillare
III	Eindringen bis zur Grenze zwischen Straum papillare / Stratum reticulare
IV	Eindringen in das Stratum reticulare
V	Eindringen in das subkutane Fettgewebe

3. Stadieneinteilung entsprechend UICC 1992:

Stadium	pT	N	M
Stadium I	pT1, pT2	N0	M0
Stadium II	pT3	N0	M0
Stadium III	pT4	N0	M0
	jedes pT	N1, N2	M0
Stadium IV	jedes pT	jedes N	M1

4. Stadieneinteilung entsprechend AJCC 2002:

Stadium	Klinisches Staging			Pathologisches Staging			10-Jahres-
	T	N	M	T	N	M	Überlebensrate
0	Tis	N0	M0	Tis	N0	M0
IA	T1a	N0	M0	T1a	N0	M0	88%
IB	T1b	N0	M0	T1b	N0	M0	83%
	T2a	N0	M0	T2a	N0	M0	79%
IIA	T2b	N0	M0	T2b	N0	M0	64%
	T3a	N0	M0	T3a	N0	M0	64%
IIB	T3b	N0	M0	T3b	N0	M0	51%
	T4a	N0	M0	T4a	N0	M0	54%
IIC	T4b	N0	M0	T4b	N0	M0	32%
IIIA				T1-4a	N1a	M0	63%
				T1-4a	N2a	M0	57%
IIIB				T1-4b	N1a	M0	38%
				T1-4b	N2a	M0	36%
				T1-4a	N1b	M0	48%
				T1-4a	N2b	M0	39%
				T1-4a/b	N2c	M0
IIIC				T1-4b	N1b	M0	24%
				T1-4b	N2b	M0	15%
				jedes T	N3	M0	18%
IV	jedes T	jedes N	M1a	jedes T	jedes N	M1a	16%
	jedes T	jedes N	M1b	jedes T	jedes N	M1b	3%
	jedes T	jedes N	M1c	jedes T	jedes N	M1c	6%

Metastasierung

• bei Erstdiagnose in 80% Primärtumor ohne Metastasierung
• "Satelliten-Metastasen": regionäre Metastasierung 2 cm um Primärtumor
• "In-transit-Metastasen": Befall in der Haut bis zur 1. Lymphknotenstation
• regionäre Lymphknotenmetastasen (70% lymphogene Metastasierung)
• Fernmetastasen: lymphogen / hämatogen in Lunge, Leber, Gehirn, Knochen, Haut (30% hämatogene Metastasierung)

Kriterien

Diagnostik

• Anamnese einschließlich Familienanamnese, UV-Exposition, Hautveränderungen
• Klinik
• Labor
• Bildgebung
• Histologie: nur als Exzisionsbiopsie mindestens 2-3 mm im Gesunden; keine Feinnadelbiopsie wegen Gefahr der Streuung (verdächtige Herde immer in toto exzidieren und histologisch aufarbeiten)
• ggf. Zellkultur anlegen beim Einschluß in experimentelle Therapiekonzepte

Körperliche Untersuchung

Lokalbefund (ggf. mit Bilddokumentation)

ABCDE-Regel:

A	Asymmetry	Asymmetrie
B	Border	unregelmäßige Begrenzung
C	Color	Farbe inhomogen, hell bis schwarz, z.T. gefleckt
D	Diameter	Durchmesser > 5 mm
E	Enlargement	Größenzunahme, Erhabenheit über das Hautniveau

Lymphknotenstatus, ggf. auch Lymphabstromszintigraphie (v.a. vor Sentinel-lymph-node-Exzision)

Bildgebung

• Hautsonographie zur Bestimmung der Invasionstiefe (20 MHz)
• Röntgen-Thorax
• Sonographie Abdomen, Lymphknoten
• ggf. CT Thorax / Abdomen, NMR Schädel
• optional: Kncoehnszintigraphie, Melanomszintigraphie, PET

Blut

• Differentialblutbild, Elektrolyte, Transaminasen, Nierenfunktion, LDH. AP
• Parameter des Knochenstoffwechsels (Anhalt für Metastasierung?)
• HLA-Typisierung beim Einschluß in experimentelle Therapiekonzepte

Weitere Diagnostik

Nachsorge

Da im metastasierenden Stadium eine lebensverlängernde Therapie nicht zur Verfügung steht, ist der Stellenwert einer Nachbeobachtung entsprechend zu relativieren. Anders verhält es sich bei mit kurativer Intention reseziertem Primärtumor. Empfohlenes Vorgehen:

• 1. und 2. Jahr: klinische Untersuchung und Lymphknotensonographie alle 3 Monate, Röntgen-Thorax und Sonographie Abdomen alle 6 Monate (high risik), 6 bzw. 12 Monate bei low risk (< 0,75 mm)
• ab 3. Jahr (bis 10. Jahr): klinische Untersuchung alle 6 Monate, Röntgen-Thorax und Sonographie Abdomen alle 12 Monate oder bei klinischer Indikation

Tumorstadium / -dicke	klinische Untersuchung	Lymphknotensono	Labor
I (<= 1mm)	Jahr 1-5: alle 6 Monate Jahr 6-10: alle 12 Monate	nein
I/II (> 1 mm)	Jahr 1-5: alle 3 Monate Jahr 6-10: alle 6 Monate	alle 6 Monate	alle 6 Monate
III	Jahr 1-5: alle 3 Monate Jahr 6-10: alle 6 Monate	alle 3-6 Monate	alle 3-6 Monate
IV	individuell	individuell	individuell

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

im Frühstadium lokale Symptomatik, später abhängig von Fernmetastasierung

Haut

1.

asymmetrischer, unscharf begrenzter Fleck, hellbraun bis schwarz

2.

gelegentlich ulzerierend, blutend oder juckend

3.

Lokalisation: Haut > 90%, Auge > 5%, Fußsohle, Subungual, Mundschleimhaut, Rektum, Vulva, Vagina, Penis

LMM

unregelmäßiger, teils scharf, teils unscharf begrenzter Fleck verschiedener Größe mit inhomogenen Braunpigmentierungen sowie häufigen Aufhellungs-(Regressions-)Zonen = Lentigo maligna. Als Zeichen der Melanomentwicklung (invasives Wachstum) entweder partielle tastbare Verdickung oder umschriebene Knotenbildung
Lokalisation: meist Gesicht, ältere Erwachsene (Frauen, 65 Jahre)

SSM

unregelmäßiger, meist scharf begrenzter Herd mit imhomogen braun-schwarzer, auch rötlicher Pigmentierung und meist Aufhellungs-(Regressions-)Zonen. Flach-erhaben, meist nach einigen Jahren sekundäre Knotenbildung, später Ulzeration
Lokalisation: Oberkörper / Rücken (bei Männern), Beine / Unterschenkel (Frauen), ca. 50 Jahre

NM

primär-knotiger, scharf begrenzter, unterschiedlich braun-schwarz pigmentierter Herd (gelegentlich weitgehend amelanotisch) mit meist erosiv-krustöser bzw. ulzerierter Oberfläche und unterschiedlicher Größe (mm - cm); häufig schnelles Wachstum (Monate). Mittleres Erkrankungsalter ca. 55 Jahre.

ALM

primär meist fleckiger (lentiginöser), unregelmäßiger, inhomogen pigmentierter Herd. Lokalisation akral (Hände, Füße), Sonderform: Nagelbettmelanom; ca. 65 Jahre

Nicht klassifizierbar

kutane Melanome, Melanome auf kongenitalem Nävuszellnävus, maligner blauer Nävus, Schleimhautmelanome

Stadien

Verlauf

Komplikationen

Prognose

19-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv ca. 75-80%; wichtigste Prognosefaktoren:

• Art des Primärtumors: noduläres Melanom ungünstig
• Geschlecht: Frauen haben eine bessere Prognose
• Lokalisation: günstig Gesicht, Extremitäten; ungünstig (Hochrisikoregionen): behaarter Kopf, Hals, Nacken, oberer Stamm
• vertikale Tumordicke nach BRESLOW (s.o.)

 AJCC-Stadien:

Prophylaxe

wegen steigender Inzidenz von zunehmender Bedeutung:

• Aufklärung
• regelmäßige Inspektion der Haut (ABCDE-Regel)
• Sonnenschutz, Vermeidung von Sonnenbrand, insbesondere im Kindesalter

erworbener Nävuszellnävus

SSM

1.

pigmentierter Morbus Bowen

2.

pigmentierte seborrhoische Keratose

NM

1.

pigmentiertes Basaliom

2.

Spinaliom

3.

Porokarzinom

4.

irritierte seborrhoische Keratose

5.

eruptives Angiom, Angiokeratom, Angiosarkom

LMM

1.

solare Lentigo

2.

solare Keratose

ALM

1.

Granuloma pyogenicum

2.

subunguales Hämatom

lokalisierte Stadien

1.

Operative Behandlung

1. primär chirurgische Resektion mit Sicherheitsabstand (in situ: 0,5 cm; bis 2 mm: 1 cm, ab 2 mm 2 cm)
2. ab einer Tumordicke von 1 mm intraoperative Identifikation des drainierenden Lymphknotens durch Radiolymphoszintigraphie (markiertes Schwefelkolloid) und/oder peritumorale Injektion eines Vitalfarbstoffes (sog. "sentinel lymph node" = Wächterlymphknoten, Schnellschnitt, falls positiv: regionäre Lymphadenektomie aus diagnostischen und therapeutischen Gründen
3. unabhängig von Tumordicke beträgt bei negativem sentinel lymph node die 5-Jahres-Überlebensrate 85%, bei positivem Lymphknoten 30%
4. falls "sentinel lymph node"-Technik nicht zur Verfügung steht, ggf. elektive Lymphknotendissektion bei Patienten <= 60 Jahren und Tumoren von 1-4 mm (von einigen Autoren empfohlen)

2.

Adjuvante systemische Therapie

• Bei Patienten mit High-Risk-Melanoom > 4 mm (pT4 bzw. Stadium II) oder bei Zustand nach Entfernung von Satelliten-, In-Transit- oder Lymphknotenmetastasen (Stadium III a/b): Interferon α_2a (3 MIU s.c. 3x/ Woche über 18-24 Monate), signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens, keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens
• Hochdosisinterferon bei Stadium III: Initiierung 20 Mio IE/m² i.v., Tag 1-5 über 4 Wochen; Erhaltung 10 Mio IU/m² s.c., 3x/Woche über 11 Monate
• alternative EORTC-Studien:
  • Pegyliertes Intron A (Studie EORTC 18991)
    Initiierung mit 6 μg/kg/Woche über 8 Wochen, Erhaltung 3 μg/kg/Woche bis zum Ende von 5 Jahren (Stadium III)
  • Gangliosid-Vakzinierung (Studie EORTC 18961)

metastasierende Situation

kurative Option selten gegeben

1.

In-transit- oder Satellitenmetastasen:

• soweit wie möglich chirurgisch exzidieren
• bei multiplen inoperablen Filiae (palliative Situation, aber axilläre bzw. inguinale Lymphknoten frei, d.h. insbesondere bei in-transit-Metastasen) im Extremitätenbereich ev. regionäre hypertherme Zytostatikaperfusion (z.B. Melphalan plus TNF-α bei 42°) Remissionsraten ca. 80%
• weitere Möglichkeiten Kryotherapie, topische Immuntherapie, Laserabtragung

2.

Lymphknotenmetastasen:
siehe oben; radikale Lymphknotendissektion und adjuvante Therapie

3.

Hirnmetastasen:

• isolierte operable Metastase (kurative Situation, keine schwierige Lokalisation wie z.B. periorbital): operativ
• isolierte, inoperable Hirnmetasten (< 3-5) sterotaktische Konvergenzbestrahlung plus Chemotherapie mit Fotemustin 100 mg/mg² i.v. (d 1, 8, 14; dann 5 Wochen Pause) oder Temozolamid 150-200 mg² p.o. alle 28 Tage; beides liquorgängige prodrugs
• bei multiplen Filiae Ganzhirnbestrahlung; Verbesserung der Überlebenszeit nicht gesichert; Dexamethason-Gabe zur Hirnödemprophylaxe

4.

Spezialfälle:

• Knochenmetastasen:
  palliative Strahlentherapie bei ossären Metastasen (Schmerzbestrahlung, Frakturgefahr)
• Regionale Therapie von Lebermetastasen bei Aderhautmelanom
  Infusion von Fotemustin 100 mg/m2 (4h Infusion Woche 1,2,3,4, 9, dann dreiwöchentlich) über einen in der Leberarterie implantierten Katheter: gute Palliation bei relativ guter Lebensqualität

5.

Andere Fernmetastasen:

• Operative Behandlung bei solitären pulmonalen Metastasen, Weichteilmetastasen
  
• Standardmonotherapie [M[Dacarbazin 800 mg/m2/d i.v., Ansprechrate ca. 20%
• Polychemotherapien (u.a. DVP, BCNU, Bold, BHD) mit Ansprechraten von 20-30% und deutlich höheren Nebenwirkungen
• Schemata mit Interleukin-2 allein oder in Kombination mit Interferon-α liefert Remissionen in 10-40%
• Kombinierte Polychemo-Immuntherapie zeigt Ansprechraten bis 50% mit lang anhaltenden Komplettremissionen in Einzelfällen (kontrollierte Studien!); Beispiel-Protokoll
  Dacarbazin 800 mg/m2/d i.v., d1, 22
  Vinblastin 1,5 mg/m2/d i.v., d1-4, 22-26
  Cisplatin 20 mg/m2/d i.v., d1-4, 22-26
  Interleukin-2 9 MIE/m2/d i.v., d5-8, 17-20, 26-29
  Interferon α 5 MIE/m2/d s.c., d5-9, 17-21, 26-30
  Wiederholung d43
  
• Metastasen der Haut, Lymphknoten, Weichteile und Lunge besser als viszerale Metastasen

6.

Experimentelle Therapieformen / Vakzinierung

• Vakzinierung mit melanomassoziierten Tumorpeptiden (MAGE-1, MAGE-3, Melan-A, gp100, Tyrosinase)
• Melanomzellen werden mit Genen für Zytokinen / Immunstimulantien transfiziert
• Autologe dendritische Zellen mit melanomspezifischen Antigenen beladen
• Allogene Blutstammzelltransplantation mit dem Ziel eines Transplantat-gegen-Tumor-Effektes (Voraussetzung: HLA-kompatible Familienspender)

Monitoring

• PCR: Detektion von Melanomantigenen (Tyrosinase, Melan-A etc.) mittels RT-PCR zum Nachweis zirkulierender Melanomzellen
• ELISA: Melanoma-inhibiting activity (MIA) ??

Rezidivtherapie

nicht selten erneutes Ansprechen auf Chemo- / Immuntherapie

Lehrbuch

Rassner 2003, S. 239-250

Mertelsmann 2002, S. 715-722

Sterry 2000, S: 451-461

Reviews

Studien

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Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

13.12.2002

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Status

TRACK3

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