Ätiologie

Risikofaktoren

Vererbung

autosomal-rezessiv (Typ I, IIA, IIB, III), autosomal-dominant (Typ IV)

Chromosom

Typ I: 6p21.3, Gen: HFE; assoziiert mit HLA-A*3
Funktion: Interaktion mit Transferrin-Rezeptor 1, wahrscheinlich Erleichterung der Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen; ev. Modulation der Hepcidin-Expression

Typ IIA: 1q21, Gen: HJV (ursprünglich HFE2) = Hemojuvelin
unbekannt; ev. Modulation der Hepcidin-Expression

Typ IIB: 19q13.1, Gen: HAMP = Hepcidin
Down-Regulation der Eisenfreisetzung durch Enterozyten, Makrophagen und Plazentazellen

Typ III: 7q22, Gen: TfR2 = Transferrin-Rezeptor 2
wahrscheinlich Aufnahme von Eisen durch Hepatozyten

Typ IV: 2q32, Gen: SLC40A1 = Ferroprotin = iron-regulatory protein, metal-transporter protein
Export von Eisen aus Enterozyten, Makrophagen, Plazentazellen, Hepatozyten

Pathogenese

Modell "Crypt-programming":
Undifferenzierte Zellen der duodenalen Krypten, die keinen Kontakt zum Nahrungseisen besitzen, nehmen für ihr Wachstum benötigtes Eisen aus dem Blutstrom via Transferrin-Rezeptor Typ I (TfR I) auf. Diese Eisenaufnahme wird - in Abhängigkeit von der Eisensättigung des zirkulierenden Transferrin - durch eine Interaktion des TfRI mit HFE moduliert. Der zelluläre Spiegel an Eisen "programmiert" die Eisenaufnahme der reifen, absorbierenden Enterozyten, die sich aus diesen Zellen entwickeln, whs. durch eine Modulation der Aktivität spezialisierter luminaler (divalent metal transporter, DMT1) und basolateraler (Ferroportin) Eisentransporter. Normal programmierte Tochterzellen absorbieren nur wenig Nahrungseisen aus dem intestinalen Lumen, transportieren nur den notwendigen Anteil zum Ersatz des Eisenverlustes ins Plasma und speichern den Rest als Ferritin.
Nach diesem Modell führt mutiertes HFE, das nicht mehr mit dem TfRI interagieren kann, zu eisendepletierten Kryptenzellen. Diese Zellen werden so programmiert, dass sie auf den Eisenmangel mit einem kontinuierlichen, vom Eisenstatus unabhängigen Transport des Eisens ins Plasma reagieren.

Modell "Hepcidin":
Der Eisenausstrom ins Plasma hängt weitgehend von der Hepcidin-Aktivität ab: Bei hohem Plasmaeisenspiegel nimmt die Synthese von Hepcidin zu, was die Freisetzung von Eisen aus Enterozyten und Makrophagen, whs. durch Interaktion mit Ferroportin, hemmt. Bei niedrigem Eisenspiegel dagegen wird die Hepcidin-Synthese vermindert; damit können diese Zellen Eisen freisetzen. HFE spielt bei der Regulation der Hepcidin-Synthese auf unbekannte Art und Weise eine Rolle; mutiertes HFE führt zu einer Hochregulation der Hepcidin-Expression der Hepatozyten und damit zu einer unkontrollierten Freisetzung von Eisen aus Enterozyten und Makrophagen.

Molekularer Hintergrund

Typ I: Mutationen im HFE-Gen, überwiegend Einzelbasentausch C282Y (wahrscheinlich keltischen Ursprungs, evolutionärer Vorteil: Schutz vor Eisenmangel und bestimmten Infektionskrankheiten), durch den Ersatz des Cysteins durch Tyrosin keine Disulfidbrücke und Assoziation mit β2-Mikroglobulin mehr, Signal des Eisenbedarfs gestört

Andere Mutationen im HF: H63D (eingeschränkte klinische Manifestation), Heterozygote C282Y und H63D; kontrovers: S65C (auch heterozygot für S65C und H63D)

Makroskopie

betroffene Organe: Leber, endokrine Drüsen, Herz; bei Form IV v.a Leber und Milz (retikuloendotheliales System)

Mikroskopie

Typ I-III: parenchymatöse Eisenablagerung, Typ IV: retikuloendotheliale Ablagerungen

Geschichte

• Erstbeschreibung im 19. Jahrhundert: Diabetes, Bronzehaut, Leberzirrhose
• 1935: Vererbung, Eisenexzess erkannt
• 1970/1980: Chromosom 6, HLA A*3
• 1996: HFE identifiziert