Synonym

Englisch

Klassifizierungssystem

3 Genera: Influenza A, B und C (Unterteilung nach Kapsid-Antigen)
Unterteilung in weitere Subtypen bei Influenza A anhand der serologisch distinkten Spikes der Hülle (Hämagglutinin H1-15 und Neuraminidase N1-9)

Familie

Orthomyxo-Viren

Definition

Klassifikation und Subtypen

3 Genera: Influenza A, B und C (Unterteilung nach Kapsid-Antigen)
Unterteilung in weitere Subtypen bei Influenza A anhand der serologisch distinkten Spikes der Hülle (Hämagglutinin H1-15 und Neuraminidase N1-9).

Bis jetzt wurden 6 der 15 Hämagglutinin-Varianten bei humanpathogenen Influenza A-Viren nachgewiesen (H1, H2, H3, H5, H7 und H9). Bei Wildvögeln fand man bereits alle 15 HA-Varianten.

Morphologie

Größe: 80-120 nm, helikales, segmentiertes Nukleokapsid mit Lipidhülle mit Spikes (Hämagglutinin und Neuraminidase bei Influenza-A- und -B-Viren, Hämagglutinin-Esterase-Fusionsprotein (HEF) bei Influenza-C-Viren)

Nukleinsäure

(-)-Strang-RNS
segmentiertes Genom:
Influenza A: 8 Segmente ca. 14600 Basen
Influenza B: 8 Segmente ca. 13600 Basen
Influenza C: 7 Segmente ca. 12900 Basen

Die Nukleinsäuresegmente sind über die gesamte Länge mit Nukleoproteinen (NP) komplexiert. An jeden Abschnitt sind die Proteine des Polymerasekomplexes (PB1, PB2, PA) gebunden (PB1 = RNA-abhängige RNA-Polymerase).

Gramfärbung

Kapsel

Struktur / Aufbau

8 (bei Influenza C 7) Nukleokapsidsegmente mit (-)-RNS sind umgeben von einer Lipidhülle, die mit Hämagglutinin- und kleineren Neuraminidase-Spikes besetzt ist. Unter dieser Lipidhülle finden sich noch die M1-Proteine (Matrixproteine), die eine Schicht ausbilden, indem sie miteinander wechselwirken.

Atmung

Kohlenhydratverwertung

Katalase

Oxidase

Extrazelluläre Produkte

Sporenbildung

Beweglichkeit

Resistenz gegen äußere Einflüsse

ätherempfindlich, nur geringe Umweltstabilität

Sonstiges

• „antigenic shift“: Austausch einzelner Genomsegmente, nur bei Influenza-A-Viren. Hierfür müssen Virusstämme mit verschiedenen HA- und NA-Subtypen in denselben Zellen vorliegen. Am Ende des Replikationszyklus können Reassortanten entstehen, die Gemische der verschiedenen Genomsegmente enthalten. Entsteht hierbei ein überlebensfähiger Subtyp, der auf den Menschen übertragen werden kann und von Mensch zu Mensch weitergegeben wird, kann es zu neuen Influenzapandemien kommen. Zum „antigenic shift“ kommt es besonders häufig in Südostasien, da hier Menschen, Vögel und Schweine eng zusammenleben. Schweine sind empfänglich für Infektionen mit humanen und aviären Influenzaviren und können so zum „Mischgefäß“ werden. Die meisten Influenzapandemien gingen von Südostasien aus.

• „antigenic drift“: Veränderung antigener Proteinbereiche durch Punktmutationen. Der Selektionsdruck durch Antikörper führt zu verbesserten Überlebenschancen der neuen Subtypenvariante.

Geschichte

5 große Ausbrüche von Influenza-A-Virusinfektionen seit 1890:

• 1890: Influenza A (H2N2)

• 1900: Influenza A (H3N8)

• 1918/19: „Spanische Grippe“ (Influenza A(H1N1)): forderte ca. 20 Mio Todesopfer, wovon fast die Hälfte junge, gesunde Erwachsene waren. (Adaption eines Entenvirus an den Menschen, 8 ausgetauschte Segmente)

• 1957: „Asiatische Grippe“ (Influenza A(H2N2)): zuerst in China identifiziert, 3 ausgetauschte Segmente, darunter HA und NA.

• 1968: „Hong-Kong-Grippe“ (Influenza A(H3N2)): zuerst in Hong-Kong identifiziert, 2 ausgetauschte Segmente (HA und PB1).

Weitere Ausbrüche:

• 1976: Soldaten in Fort Dix, New Jersey, wurden mit einem Influenzavirus vom Schwein (Influenza A (H1N1)) infiziert. Eine Pandemie wurde befürchtet, doch das Virus breitete sich nicht aus.
• 1997: 6 Menschen starben in Hong Kong an einem an den Menschen adaptierten Geflügelvirus (Influenza A (H5N1)). Alle Hühnchen im Raum Hong Kong wurden geschlachtet, da die Durchseuchung des Geflügels sehr hoch war. Seitdem sind keine humanen Infektionen mit H5N1 mehr aufgetreten.

• 1999: Bei 2 erkrankten Kindern in Hong Kong wurde das Virus Influenza A (H9N2) isoliert. Dieses Virus infiziert gewöhnlich Vögel. Weitere Fälle wurden aus China gemeldet.

• Februar 2003: Ausbruch der Geflügelpest in den Niederlanden. Das hochpathogene Vogelinfluenzavirus (Influenza A (H7N7)) wurde bis zum 25. April 2003 bei 83 Personen (Arbeiter auf Geflügelfarmen und deren Familien) isoliert. Bei 79 Personen verursachte die Infektion eine Konjunktivitis, 6 Personen zeigten Grippe-ähnliche Symptome und ein Tierarzt starb an ARDS und anderen durch die Infektion verursachten Komplikation. Zwei Arbeiter übertrugen das Virus auf drei Familienmitglieder.

Epidemiologie

Influenzaviren lösen in Populationen explosionsartige Epidemien aus. Haupterkrankungszeit ist der Winter.

Übertragung

Tröpfcheninfektion, Virusquellen sind sowohl Kranke als auch subklinisch infizierte Menschen, v.a. Kinder und Jugendliche. Influenzaviren sind hochkontagiös.

Wirt

Mensch, Hausschwein, Pferd, Enten, Puter, Seevögel, Wale, Robben.

Die Übertragung von Influenza-Viren vom Schwein auf Menschen und Vogelspezies und umgekehrt gilt als gesichert. Das Schwein kann bei Doppelinfektion als „Mischgefäß“ dienen. Liegen in einer Zelle sowohl humane als auch aviäre Influenzaviren vor, kann es am Ende des Replikationszyklus durch Austausch homologer RNA-Segmente zu neuen Reassortanten kommen (antigenic shift).

Zielgruppe

epitheliale zilientragende Zellen des Respirationstrakts

Pathogenese

• Eintritt der Viren über den Respirationstrakt

• Adsorption an Membranrezeptoren, Endozytose

• Freisetzung des Virions durch Verschmelzung der Bläschenmembran mit der Hülle des Virions

• Epithelschädigung im Bronchialbaum mit Transsudation, Nekrose und Desquamation

• durch Verminderung der lokalen Resistenz häufig Sekundär-infektionen (bakterielle Bromnchopneumonien)

• Sekundärinfektionen mit Staph. aureus können durch Produktion einer Protease, die das virale Vorläufer-Hämagglutinin aktiviert( Spaltung von HA in HA1 und HA2), zu besonders schweren Verläufen der Influenza führen.

Replikation:

• Bindung über HA- (bzw. HEF-) Oberflächenprotein an N- Acetylneuraminsäure (bzw. 9-O-Acetyl-N-Acetylneuraminsäure) der Zelloberfläche

• Endocytose

• Ansäuerung des Endosomenvesikels führt über Aktivierung der fusogenen Wirkung des HA-Proteins zu Verschmelzung von Endosomenmembran mit viraler Hüllmembran

• Uncoating, Transport der Nukleokapside in den Zellkern

• „5´-Cap-Stehlen“: PB2-Proteine binden an 5´-Cap-Gruppen zellulärer mRNA-Moleküle und lagern diese an 3´-Enden viraler Segmente an (zusätzlicher Vorteil: Unterbrechung der zellspezifischen Transkription und Translation)

• Elongation der mRNA durch Polymerasekomplex (PB1, PB2 und PA)

• Export viraler mRNAs aus dem Kern

• Translation membranassoziierter Proteine (HA bzw. HEF, NA, M2) am ER, dann Transport über den Golgi-Apparat zur Zelloberfläche

• Replikation der Genomsegmente: Synthese von Antigenomen, die als Matrize zur Synthese neuer (-)-Strang-RNA dienen. Assoziation der neuen RNA-Stränge mit NP-, PB1-, PB2- und PA-Proteinen zu Nukleokapsiden.

• Bindung von Matrixproteinen M1 an Nukleokapside

• Transport der Komplexe zur Zellmembran

• Budding

• NA-Protein entfernt entständige Neuraminidasereste von zellulären und viralen Oberflächenproteinen (Verhinderung des Verklebens der Viruspartikel untereinander oder mit der geschädigten Zelle).

Immunität

• humorale Immunität: Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Hämagglutinin und Neuraminidase (bei Influenza-C-Viren: HEF-Protein) Schutz ist subtypenspezifisch. Antikörper gegen das Kapsid werden ebenfalls gebildet, diese sind für die Neutralisation jedoch ohne Bedeutung, da das Kapsid im Inneren des Viruspartikels liegt.

• zelluläre Immunität: Von MHC-I-Molekülen präsentierte Virusproteine stimulieren die zelluläre Immunität, dies führt zur Eliminierung des Virus.

Influenza A und B- Infektionen sind klinisch nicht zu unterscheiden. Infektionen durch Influenza C zeigen im allgemeinen sehr milde Verläufe und bleiben auf die oberen Atemwege beschränkt.

Influenza („echte Grippe“):

• lokale Erkrankung des Bronchialbaums mit systemischem Charakter

• Symptome: hohes Fieber, Bronchitits, Rhinitis, Pharyngitis, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskel- und Gliederschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, allgemeine Schwäche, oftmals auch Myokarditis mit allgemeiner Kreislaufschwäche, selten: Pneumonie

• Dauer der akuten Erkrankung: ca. 8-10 Tage

• Komplikationen: Pseudokrupp (bei Kindern), Otitis media, Meningitis, Enzephalitis, Reye-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom.

• Häufig: Sekundärpneumonien (Bronchopneumonien) durch bakterielle Superinfektionen mit Staphylokokken, Streptokokken oder Hämophilus influenzae

Erregernachweis

Isolierung nur in Speziallaboratorien in bebrütetem Hühnerei oder in Affennierenzellen. Die Isolierung gelingt nur in der Frühphase (1.-2. Krankheitstag).
Untersuchungsmaterial: Rachenspülwasser oder Nasensekret, gekühlt (Trockeneis) und möglichst schnell transportieren. PCR möglich.

Serologie

KBR (Komplementbindungsreaktion): mehr als 4facher Titeranstieg gilt als positiv. S-Antigen: typenspezifisch, V-Antigen: subtypenspezifisch
HHT (Hämagglutinationshemmtest)
Antigen-IFT: als Schnelltest in Bronchialepithelzellen

symptomatisch

• Zur Prophylaxe oder als frühzeitige Therapie bei pandemischer oder epidemischer Influenza A: Amantadin 2x100mg/d

• Zanamivir (Relenza®): Neuraminidase-Inhibitor, als Spray zur frühzeitigen (innerhalb 36 Stunden nach Beginn der Symptome) Behandlung von Influenza A und B, ab 8. Lebensjahr.

• Oseltamivir (Tamiflu®): Neuraminidase-Inhibitor, orale Gabe, zur frühzeitigen (innerhalb 36 Stunden nach Beginn der Symptome) Behandlung und zur Prophylaxe von Influenza A und B. Behandlung möglich ab vollendetem 1. Lebensjahr.

Resistenzen

Prävention

Impfung

Impfung

Totimpfstoff mit Hüllmaterial von Influenza A und B-Viren. Voller Schutz in 50% der Fälle, beim Rest abgemilderter Verlauf der Erkrankung.

Vom RKI empfohlen wird die Impfung für

• Personen über 60 Jahre

• Bei erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens wie z. B. chronische Lungen-, Herz-Kreislauf, Leber- und Nierenkrankheiten, Diabetes und andere Stoffwechselkrankheiten, Immundefiezienz, HIV-Infektion

• Personen mit erhöhter Gefährdung, z.B. medizinisches Personal, Personen in Einrichtungen mit umfangreichem Publikumsverkehr

Wirkdauer der Impfung beträgt ca. 1 Jahr, danach muß mit einem Impfstoff gegen die aktuellen Subtypenvarianten bzw. gegen das aktuelle Pandemievirus erneut geimpft werden (WHO-empfohlene Antigenkombination).

Meldepflicht

Tod ist meldepflichtig.

Lehrbuch

Hahn 2001, S. 544-550 und S.1002

Modrow 1998, S. 240-259

Hof 2002, S. 179-182

Reviews

Studien

Links

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/fluviral.htm

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/viruses.htm

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/H7N7facs.htm

Adressen

Autor

Silke Grauling-Halama

Erstellt

08.10.2003

Reviewer

Tobias Schäfer (Editor)

Sabine Petersdorf, 15.10.2003

Linker

Status

PRELIMINARY

Licence

Lizenz für freie Inhalte