Synonym

Englisch

acute lymphoblastic leukemia

ICD10

C95.9

Definition

Systematisierte diffuse autonome Proliferation von hämatopoetischen, leukozytären Stammzellen mit Ausschwemmung unreifzelliger Blasten ins Blut.

Klassifikationen

Inzidenz

Inzidenz der akuten Leukämien 4/ 100 000/ Jahr, in den USA 2.8/ 100 000/ Jahr

Prävalenz

Alter

Kinder > Erwachsene

Häufigkeitsgipfel

2-5 Jahre

Geschlecht

Jungen > Mädchen

Ethnologie

in den USA Weisse doppelt so häufig betroffen wie Farbige

Sonstiges

80% der akuten Leukämien im Kindesalter sind ALL (häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter).

Ätiologie

• Knochenmarkschädigung durch: Benzol, Zytostatika und Lost; ionisierende Strahlen: Verdoppelung des Leukämierisikos (akute Leukämien und chron. Myelose) bei einer Ganzkörperdosis von 1 Gy bei Erwachsenen
• Genetische Faktoren

Erreger

HTLV1- oder 2-Viren verursachen die T-ALL (C91.5), die in Südjapan und der Karibik endemisch auftritt.

Risikofaktoren

genetische und immunologische Syndrome (z.B. Trisomie 21, Neurofibromatose I, Bloom Syndrom, Ataxia teleangiectatica)

Vererbung

Pathogenese

Neoplastische Transformation der hämatopoetischen Stammzellen und Expansion des malignen Zellklons auf Kosten der normalen Hämatopoese. Progrediente KM-Insuffizienz führt zu klin. Symptomen.

Makroskopie

Mikroskopie

Im Blut/ KM finden sich wenig differenzierte oder undifferenzierte Blasten mit grossen atypischen Nukleolen und schmalem, basophilen Zytoplasmasaum.

Sonstige Klassifizierung

Einteilung nach morphologischen, immunologischen, biochemischen und cytogenetischen Kennzeichen: ALL-Subtypen:

a) Einteilung nach der Morphologie (French-American-British System):

• L1 (85-89% der Kinder mit ALL): Kindlicher-Typ mit vorwiegend kleinen Blasten
• L2 (11-14% der Kinder mit ALL): Erwachsenen-Typ mit heterogener Zellpopulation
• L3 (<1% der Kinder mit ALL): Burkitt-Typ mit vorwiegend Blasten und positivem Nachweis von Markern reifer B-Zellen (CD10 und evtl. CD19, 20, 22, 25)

b) Immuntypisierung der ALL (mit monoklonale Antikörper gegen CD-Marker):

• B-Linien-ALL (bei Kindern 70-80%, typischerweise CD10+, CD19+ und CD20+):
• pro-B-ALL (bei Kindern 5%, bei Erwachsenen 11%)
• common-ALL (Kinder 65%, Erw. 52%)
• prä-B-ALL (Kinder 15%, Erw. 9%)
• B-ALL (Kinder 3%, Erw. 3%)
• T-Linien-ALL (bei Kindern 15-17%, positiv für CD2, 3, 4, 5, 7, 8):
• prä-T-ALL (Kinder 1%, Erw. 6%)
• T-ALL (Kinder 11%, Erw. 18%)

c) Cytogenetische Kriterien zur Einteilung in verschiedene Risikogruppen mit unterschiedlichen Behandlungsschemata: Karyotypanalyse, Nachweis von bekannten Chromosomenannomalien mittels FISH und anderen molekularen Techniken.

Geschichte

Leukämie bedeutet "weisses Blut" und bezieht sich auf die verbreiterte Leukozytenmanschette (buffy coat) auf der Erythrozytensäule nach Zentrifugieren des Blutes bei Leukämiepatienten mit sehr hohen Leukozytenzahlen. Virchow prägte den Begriff bei einer CML.

Kriterien

Diagnostik

Klinik, BB und Knochenmarkbefund mit Zytochemie und Immundiagnostik.

Körperliche Untersuchung

s. Symptome und Befund: z.B. Symptome einer Anämie (Blässe, Tachykardie, Herzgeräusch), Vergrösserung von Milz oder Leber, Lymphknotenschwellung

Bildgebung

Blut

© 2003 A Med World AG. Verwendet mit freundlicher Genehmigung.
Quelle: http://gfx.m-ww.de/blut_all.jpg

Blutbild, Knochenmarkzytologie und -histologie:

• Leukozyten können normal, erhöht oder erniedrigt sein (40% subleukämisch!)
• erst die unreifzelligen Elemente im Blut und KM sichern die Diagnose (selten aleukämische Verläufe: Blasten nur im KM zu finden)
• oft Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie

Liquor

Liquorzytologie (! KI bei thrombopenischer Blutungsneigung)

Weitere Diagnostik

Nachsorge

Meldepflicht

Pränataldiagnostik

Allgemeinsymptome

1.

kurze Anamnese!

2.

Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß

Verdrängungssymptome

1.

Symptome infolge der Verdrängung der normalen Haematopoese: Infektanfälligkeit, Entzündungen an Haut-Schleimhautübergaengen, Pilzinfektionen (Soor durch Candida albicans)

2.

Symptome durch die Anämie: Blässe, Dyspnoe, Müdigkeit

3.

Symptome infolge der Thrombozytopenie u./o. Verbrauchskoagulopathie: Blutungen

weitere

1.

Knochenschmerzen in 20-30% durch Beteiligung des Periosts oder durch aseptische Osteonekrose im Rahmen einer akuten Leukämie: Knochenschmerzen sind im Wachstumsalter häufig, können jedoch Symptom einer Leukämie sein. Bei persistierenden Knochenschmerzen und auffälligem Blutbild immer Knochenmarkspunktion.

2.

Lymphknotenschwellungen in 30-50% (ein LK gilt als vergrößert, wenn er im größten Durchmesser >10mm bzw. >15mm inguinal misst)

3.

Kopfschmerzen: selten (<5%); Symptome eines erhöhten Hirndruckes sind außerdem Uebelkeit, Erbrechen, Lethargie, Papillenödem, Nackensteifigkeit. Meningitis leucaemica bes. bei ALL mit leukämischen Infiltraten am Augenhintergrund und neurologischen Symptomen. Evtl. Manifestation mit Hirnnervenausfällen.

4.

Splenomegalie, seltener Lebervergrößerung (Kinder > Erw.)

5.

unilaterale schmerzlose Hodenvergrößerung: seltenes Erstsymptom (Abklärung mittels Ultraschall und Biopsie).

6.

Mediastinalverbreiterung durch Infiltration von Tumorzellen und Lymphadenopathie. Die Unterscheidung zw. einer ALL und einem Non-Hodgkin-Lymphom kann schwierig sein. Maligne Lymphoblasten in T-Zell-Lymphomen und T-Zell-ALL lassen sich nicht unterscheiden; die Klassifzierung als Leukämiepatient richtet sich nach dem Ausmaß des Knochenmarkbefalls.

7.

Leukämische Haut- und Organinfiltrationen

Die Symptome sind meist unspezifisch (Fieber, Abgeschlagenheit, Blutungen, Lymphadenopathie, Knochenschmerzen, o.ä.). Bei unerklärlicher Persistenz eines dieser Symptome sollte eine Leukämie ausgeschlossen werden.

Stadien

Verlauf

Komplikationen

Infektionen aufgrund Neutropenie, insb. unter Induktionstherapie.

Blutungen durch Thrombozytopenie (v.a. bei Thrombozytenzahlen <10 000/Mikroliter).

Tumorlysesyndrom: metabolische Komplikationen durch rasche Tumorzelllyse unter Chemotherapie, wie Hyperphosphatämie, Hypokalzämie (durch Ablagerung von Kalziumphosphat), Hyperurikämie, Hyperkaliämie und akutes Nierenversagen (Uratnephropathie).

Thrombose (inkl. Sinusvenenthrombose mit Hämorrhagie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) bei Beginn einer Chemotherapie mit L-Asparaginase, aufgrund Hemmung der Synthese von Plasmaproteinen.

Anaphylaxie auf verschiedene Chemotherapeutika, insb. Asparaginase, Podophylotoxine und Urikase.

Komplikationen nach allogener Knochenmarktransplantation/ Stammzelltransplantation:

• Tox. NW der Konditionierungstherapie:
• Frühtoxizität: Uebelkeit/ Erbrechen, Haarausfall, Mukositis, Diarrhö, hämorrhagische Zystitis, Kardiomyopathie, hepatische Venenverschlusskrankheit (=VOD mit Hepatomegalie, Ikterus, Aszites), selten capillary leak-Syndrom mit generalisierten Oedemen, Aszites), Kreislaufschock
• Spättoxizität: Gonadeninsuffizienz, Wachstumsstörungen bei Kindern, sek. Malignome
• Infektionen:
• Septische Infektionen durch Bakterien und evtl. Pilze
• Interstitielle Pneumonie (20%), bes. durch Cytomegalievirus (hohe Letalität) und andere opportunistische Infektionen während der längerfristigen immunsuppressiven Phase nach KMT (nach 1 Jahr meist Stabilisierung des Immunsystems).
• Graft versus host disease (GvHD): häufiger bei KMT als bei SZT
• Akute GvHD (bis 50%) innerhalb der ersten 3 Monate nach KMT: alloreaktive Spender-T-Lymphozyten führen zu einer Schädigung von Haut (makulopapulöses Exanthem, Erythrodermie), Darm (Enteritis), Leber (Hepatitis). Prophylaxe: Ciclosporin A und Methotrexat; Therapie: Prednisolon, Antilymphozytenserum, monoklonale AK gegen T-Lymphozyten u.a.; Anm.: Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate müssen vor Transfusion bestrahlt werden, um eine GvHD zu verhindern.
• Chronische GvHD (ca. 25%): Tritt später als 100 Tage nach KMT auf. Verlauf ähnlich wie Kollagenose, mit Sicca-Symptomatik, Hautveränderungen, Schleimhaut-, Leber-, Darmbeteiligung u.a.; Therapie: Prednisolon und Azathioprin u.a. Immunsuppressiva
• Leukämierezidiv: Ca. 20% bei KMT in der 1. Remission, höhere Raten bei späterer KMT

Prognose

Die Ueberlebensrate von Kindern mit ALL hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert. Derzeit beträgt die 5-Jahres-Ueberlebensrate 78-85%.

Nach Chemotherapie im Kindesalter hat der immunolog. Nachweis einzelner residualer Leukämiezellen nach Terapie (MDR: minimal residual disease) prognostische Bedeutung. Patienten mit < 1 Tumorzelle/ 10 000 Lymphozyten haben eine günstige Prognose, Patienten mit >/= 1 Tumorzelle/ 10 000 Lymphozyten haben eine ungünstige Prognose.

ungünstige Prognosefaktoren:

• Leukozyten > 30 000/Mikroliter
• Alter > 50 Jahr
• Zytogenetik: t(9;22), t(4;11), t(2;8), t(8;22)
• Subtyp: Pro-B-ALL
• Zeit bis Remission >4 Wo

t (12;21) ist die häufigste genetische Aberration bei kindlicher B-ALL (30%) und geht mit einer guten Prognose einher.
t (1;19) findet sich bei 30% der kindlichen prä-B-ALL und weist auf schlechtes Ansprechen der konventionellen Chemotherapie hin.

Kinder mit hyperdiploiden Lymphozyten (54 bis 58 Chromosomen) haben die beste Diagnose, insb. bei Trisomie 4, 10 oder 17 und brauchen ein weniger toxisches Therapieschema. Dagegen gehen eine extreme Hyperdiploidie (59 bis 84 Chr.) oder eine Hypodiploidie (<45 Chr.) mit einer schlechten Prognose einher und müssen aggressiver behandelt werden.
Verschiedene strukturelle Veränderungen sind ebenfalls mit einer schlechten Prognose assoziiert:

• t(9;22) BCR/ABL Translokation (Philadelphia-Chromosome bei reifer B-Zell-ALL (3-4% bei Kindern, oft ältere Kinder)
• t(1;19) E2A/PBX1 Translokation in prä-B-ALL (5% der Kinder mit ALL, assoziiert mit Leukozytenerhöhung)
• t(4;11) MLL/AF4 Rearrangement (5% der Kinder mit ALL, bei Kleinkindern 60%)
• t(8;14) MYC/IGH Translokation in reifer B-Zell-ALL mit FAB L3 (1%)
• t(1;14) TAL1/TCR Translokation (3%, v.a. Jungen, T-Zell-Erkrankung, Leukozytenerhöhung)

Spätschäden: Da immer mehr Kinder auch langfristig ihre ALL überleben, kommt es zunehmend auch zur Manifestation von Spätschäden

• CNS-Veränderungen: Höchstes Risiko für die Entwicklung von neurokognitiven Schäden bei Kindern, die im Alter von unter 6 Jahren mit eine Schädelbestrahlung kombiniert mit einer intrathekalen Chemotherapie erhalten hatten.
• Wachstumsstörungen: nach Beendigung der Chemotherapie holen viele Kinder mit dem Wachstum wieder auf. Geringeres Alter bei Diagnosestellung und aggressive Therapie gehen gehäuft mit Wachstumsstörungen einher.
• Kardiotoxizität durch Anthrazykline: durch Limitierung der kumulativen Dosis (bis 90-150mg/m2) selten. Regelmässige Herzechokontrolle notwendig erst bei Hochrisikopatienten mit einer Dosis von >250mg/m2.
• Zweittumore (am häufigsten Hirntumore oder hämatologische Tumore, wie AML; Inzidenz 2-3% bei Kindern, die eine ALL überlebt haben): Am höchsten ist das Risiko bei Kindern, die eine kraniale Radiotherapie bekommen haben. Nach 30 Jahren entwickeln haben etwa 21% der Patienten nach einer Radiotherapie einen Zweittumor (meist benigne oder low-grade-Tumor) entwickelt, dagegen nur 1% der Patienten, die nicht bestrahlt wurden.
  Das Risiko, einen Hirntumor (insb. Astrozytome) zu entwickeln, war in einer Studie (fast 10 000 Kinder behandelt mit ALL) etwa 22fach erhöht, was einer 10-20J-kumulativen Inzidenz von 1-2% entspricht. Hirntumore traten nur auf bei Kindern, die eine Schädelbestrahlung durchgemacht hatten.
  Entwicklung einer AML: In einer Studie bei Kindern mit ALL in initialer Remission bei intensiver Chemotherapie hatten nach 6 Jahren etwa 5% (kumulative Inzidenz) der Patienten eine AML entwickelt (insb. Patienten mit T-Zell-ALL).
• Adipositas: Risiko bei Frauen mit im Kindesalter behandelter ALL (mit Schädelbestrahlung) auf das 2.6fache erhöht, bei Männern um das 1.9fache.
• Reproduktion: Je nach Zeitpunkt der Behandlung. Vor Einsetzen der Pubertät kaum Auswirkung auf die Gonadenentwicklung zu erwarten. Bei postpubertären Jungen evtl. eingeschränkte Fertilität (vor Therapiebeginn Konservation von Sperma!). In beiden Geschlechtern eingeschränkte Fertilität insb. nach Schädelbestrahlung (24Gy). Bei den späteren Nachkommen von Patienten, die wegen einer ALL behandelt wurden, ist das Risiko für kongenitale Schäden nicht erhöht.

Prophylaxe

Zur Verhinderung eines Tumorlysesyndroms vor Beginn der Chemotherapie Flüssigkeit- und Allopurinolgabe oder rekombinante Uratoxidase (=Urikase !KI bei Glc-6-P-Dehydrogenasemangel, da Hämolyse).

1.

Myelodysplasiesyndrom (bei Panzytopenie), idiop. thrombozytopenische Purpura, aplastische Anämie

2.

Juvenile Rheumatoidarthritis oder Osteomyelitis bei Knochenschmerzen

3.

Mononukleose: Bei Lymphknotenschwellungen mit atypischen Lymphozyten im BB (Buntes BB mit Reizformen der Lymphozyten, bei meist normalen Thrombozyten und Erythrozyten, pos. Paul Bunnell-Test bzw. AK-Titer gegen EBV

4.

Pertussis, Parapertussis

5.

Akute infektiöse Lymphozytose

6.

Andere maligne Erkrankungen mit Knochenmarkinfiltration (z.B. Neuroblastom, Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom)

7.

Hypereosinophilie-Syndrom

Behandlung in Zentren nach Therapieprotokollen innerhalb von Studiengruppen.
Wichtig ist die Risikostratifikation von Patienten und die Einleitung einer für den jeweiligen Subtyp der ALL: So gehen z.B. verschiedene strukturelle Chromosomenanomalien der Lymphozyten mit einer schlechteren Prognose einher (siehe Prognose) und bedürfen einer aggressiveren Therapie. Patienten mit t(1;19) sprechen darauf z.B. oft gut an, während bei Patienten mit t(9;22) eine frühe Stammzelltransplantation erwogen werden sollte.

Wichtig für die Risikostratifikation sind die Leukozytenzahl, das Alter bei Diagnosestellung, die cytogenetische Klassifizierung der ALL, die Immunophenotypisierung und das Ansprechen auf die Induktionstherapie.

symptomatisch

1.

 sorgfältige Hygiene, keimarme Räume

2.

Infektprophylaxe durch selektive Dekontamination von Oropharynx und GI-Trakt mit lokal wirksamen Antibiotika/ Antimykotika

3.

Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten nach Bedarf, Gabe von G-CSF und GM-CSF

4.

Bei neutropenischem Fieber: Gabe von Breitbandantibiotika

5.

Prophylaxe einer Uratnephropathie unter zytostatischer Therapie: reichlich Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Allopurinol

Chemotherapie

Ziel: Erreichen einer kompletten Remission (= Normalisierung von BB/ KM mit < 5% blastären Zellen im KM)
Ergebnis: 60-80% komplette Remissionen; 5-Jahresrezidivfreiheit 20-40%, abh. vom Alter, der Zytogenetik, begleitenden Risikofaktoren und Therapieschema. Ein frühes Rezidiv ist prognostisch ungünstig.

Chemotherapie bei kindlicher ALL

1.

Remissionsinduktionstherapie mit Vincristin, Prednison und L-Asparaginase (oder Daunorubicin) führt in ca. 95% der Fälle zur Vollremission, was durch eine zytostatikainduzierte Knochenmarkaplasie erreicht wird. Prophylaktische Schädelbestrahlung (24 Gy) und intrathekale Injektion von Methotrexat wegen eventueller ZNS-Beteiligung. Da jedoch neuropsychologische Spätschäden gehäuft beobachtet wurden, wird die standardmässige kraniospinale Radiotherapie mittlerweile in vielen Protokollen reduziert oder sogar ganz darauf verzichtet.

2.

Weiterbehandlung nach Remission: Wiederholungen der Induktionstherapie zur Konsolidierung und Erhaltungstherapie ueber min. 24 Monate, z.B. mit Methotrexat, 6-Mercaptopurin

1. Ergebnis: Nach 5 Jahren leben noch >80% der Kinder, nach 10 Jahren noch bis 50%. Unter den Langzeitüberlebenden nur Patienten, die bei Diagnosestellung normale bis gering erhöhte Leukozytenzahlen hatten und nach der ersten Induktionstherapie rezidivfrei blieben.

Chemotherapie bei Akuter Leukämie im Erwachsenenalter

davon sind 20% ALL

1.

Remissionsinduktionstherapie: versch. Therapieprotokolle

2.

Remissionserhaltende Therapie: Verschiedene Strategien werden erprobt: kontinuierliche oder diskontinuierliche Behandlung; mit oder ohne intermittierende intensive Zytostatikazyklen

Allogene Knochenmarks-transplatation/ Stammzell-Transplantation nach myeloablativer Therapie

• Ind.: Da bei ALL die Langzeitprognose nach der 1. Remission relativ gut ist, stellt sich die Ind. erst nach dem 1. Rezidiv.
• Voraussetzung: Vorhandensein eines histokompatiblen Spenders, d.h., HLA-ident. Familienspender (Geschwister 25% Chance) und in der gemischten Lymphozytenkultur MLC-Negativität (keine Stimulation von Spender- und Empfängerlymphozyten); bei Fremdspendern muss auch DR-Kompatibilität bestehen, und der Spender sollte nur eine geringe Anz. zytotoxischer Lymphozyten-Voerläuferzellen aufweisen; möglich auch Nabelschnurblut (seltener GvHD)
• Prinzip: Zuerst Konditionierung durch intensive Zytostatikatherapie und anschliessende Ganzkörperbestrahlung mit ca. 10 Gy (fraktioniert), mit dem Ziel: Auslöschen der Leukämie und Immunsuppression. Danach i.v. Infusion der Spenderzellen, die sich im KM ansiedeln.

Allogene Stammzelltransplantation nach nicht-myeloablativer Therapie

Nach einer nicht-myeloablativen Konditionierungstherapie (z.B. mit Fludarabin, Busulfan und ATG) erfolgt die allogene SZT. Erste Ergebnisse deuten auf eine bessere Verträglichkeit hin (als nach myeloablativer SZT), Rezidive können erfolgreich mit "donor lymphozyte infusion" behandelt werden.

Autologe Stammzelltransplantation

Vorteile der SZT gegenüber KMT:

• unbelastende Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut durch Leukapherese
• Risiko von Kontamination mit leukämische Blasten kleiner
• Regeneration der Blutbildung schneller (ca. 9 Tage bei SZT im Vgl zu 2-3 Wo. bei KMT)

Vorteile der autologen gegenüber der allogenen Transplantation:

• Keine GvHD, weniger Komplikationen, geringere therapiebedingte Letalität
• Keine Probleme mit der Verfügbarkeit von Spendern
• Altersgrenze höher (ca. 60 Jahre)

Nachteile der autologen gegenüber der allogenen Transplantation:

• Höhere Raten an Leukämierezidiven inf. von Kontamination des autologen Transplantates mit verbliebenen leukämischen Blasten (evtl. trotz Reinigungsverfahren, sog. "Purging")
• fehlender Graft-versus-host-Leukämie-Effekt

Lehrbuch

Herold 2002, S. 74ff.

Reviews

Horton 2004a

Horton 2004b

Studien

Links

Adressen

Autor

Wibke Janzarik

Erstellt

01.12.2002

Reviewer

Überarbeitet

Wibke Janzarik, 22.06.2004

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Status

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