ICD10

C45

Definition

Mesotheliome = Tumore mesenchymalen Ursprungs

Klassifikationen

• Pleuramesotheliome
• Peritonealmesotheliome (selten)
• Perikardmesotheliome (sehr selten)
• Tunica vaginalis (sehr selten)

Inzidenz

10-15/100.000 und Jahr, Gipfel für 2010-2030 erwartet

Häufigkeitsgipfel

50. - 60. Lebensjahr

Geschlecht

Pleuramesotheliom: M : F = 4,5 : 1 (laut anderen Quellen 80% aller Patienten männlich)

Sonstiges

0,2% aller maligner Tumoren; Inzidenz in Industrieländern zunehmend

Ätiologie

1. Asbestexposition (lange Latenz von 30 Jahren (Spanne: 20-50 Jahre) zwischen Exposition und Manifestation; bei 70-80% der Patienten; BK4105); Asbest existiert in 2 Formen (whs. können beide Formen Mesotheliome auslösen):

• lange, dünne Fibers = Amphibolen ("blaue Asbestose")
• federnähnliche Fibers = Chrysotile ("weiße Asbestose")

2. vorangegangene Bestrahlungen (M. Hodgin, Thorotrast)

3. Einfluß genetischer Faktoren und Rauchen werden kontrovers diskutiert

Erreger

evtl. Beteiligung des SV40-Virus ?

Pathogenese

4 Wirkungen von Asbest auf Pleura:

1. mechanische Irritation der Pleura (Lungenpenetration abhängig vom Verhältnis Länge : Breite)
2. Beeinträchtigung der mitotischen Spindel der Zellen => Störung der Mitose, Aneuploidie u.a.
3. Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies => DNA-Schädigung
4. Phosphorylierung der MAP-Kinasen / ERK1/2 => Fos/Jun-Signalweg

Mikroskopie

Beginn parietale Seite der Pleura, Ausbreitung auf viszerale Seite; histologische Typen:

• epithelial (mesotheliales Mesotheliom)
• sarkomatös
• gemischt

TNM

TNM-Klassifikation nach IMIG/IASLC (1996):
T - Primärtumor

• T1A - Tumor begrenzt auf ipsilaterale parietale ± mediastinale ± diaphragmatische Pleura; keine Beteiligung der viszeralen Pleura.
• T1B - Tumor lokalisiert an ipsilateraler parietaler ± mediastinaler ± diaphragmatischer Pleura mit Beteiligung der viszeralen Pleura.
• T2 - Tumor mit ipsilateralem Pleurabefall parietal, viszeral, mediastinal und diaphragmal mit Ausbreitung in Zwerchfellmuskulatur und/oder Aus-dehnung von viszeraler Pleura in darunterliegendes Lungenparenchym
• T3 - Lokal fortgeschrittener aber potentiell resektabler Tumor mit Beteiligung der ipsilateralen Pleura (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmal) und mindestens einer der folgenden Ausdehnungen:
  • endothorakale Faszie
  • mediastinales Fettgewebe
  • solitäre, resektable Manifestation in Thoraxwandweichteilen
  • nicht-transmurale Perikardbeteiligung
• T4 - Lokal fortgeschrittener, technisch inoperabler Tumorbefall der ipsilateralen Pleura (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmal) und mindestens einer der folgenden Ausdehnungen:
  • diffuse oder multifokale Thoraxwandinfiltration /- Rippendestruktion
  • transdiaphragmale Ausdehnung ins Peritoneum
  • direkte Ausdehnung auf kontralaterale Pleura
  • direkte Infiltration von Mediastinalorganen
  • Wirbelsäulenbeteiligung
  • transmurale Perikardinfiltration /- Perikarderguß und/oder Myokardinfiltration

N - Lymphknoten

• Nx regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden
• N0 keine regionalen Lymphknotenmetastasen
• N1 ipsilaterale bronchopulmonale oder hiläre Lymphknoten-metastasen
• N2 subkarinale oder ipsilaterale mediastinale Lymphknoten-metastasen inkl. der Mammaria interna-Lymphknoten
• N3 kontralaterale mediastinale, kontralaterale Mammaria interna-, ipsi- oder kontralaterale supraklavikuläre Lymphknoten-metastasen

M - Fernmetastasen

• Mx Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
• M0 kein Nachweis von Fernmetastasen
• M1 Fernmetastasen

keine TNM-Klassifikation für extrapleurale Mesotheliome

Sonstige Klassifizierung

Stadieneinteilung nach IMIG/IASLC (1996):

Stadium IA	T1A	N0	M0
Stadium IB	T1B	N0	M0
Stadium II	T2	N0	M0
Stadium III	jedes T3	jedes N1-2	M0
Stadium IV	jedes T4	jedes N3	jedes M1

Metastasierung

lokale Lymphknoten, ebenfalls möglich: miliare Ausbreitung

Diagnostik

Thorakoskopie / Thorakotomie mit Biopsie

Zytologie:

• Zytologie des Pleuraergusses / der Aszites manchmal schwierig zu interpretieren; Immunfärbungen mit WT1 (Wilms Tumor 1 Antigen; mesenchymaler Marker) und EMA = CA15-3 (Marker für Malignität); Nachweis in 33-84% der Fälle möglich
• Nachweis von Asbestpartikeln durch Bronchoskopie / Bronchiallavage

Bildgebung

Röntgen-Thorax (Plaques sind jedoch keine Vorstufen eines Mesothelioms)

CT:

• 74% Nachweis des Pleuraergusses
• 92% Nachweis einer pleuralen Raumforderung plus/minus Verdickung der interlobulären Septen (86%)
• 18% Nachweis eines invasiven Wachstums (meist nach Intervention)
• 20% Nachweis von Plaques (keine Vorstufen!)

MRT - Ausbreitung des Mesothelioms, Invasion lokaler Strukturen (Rippen, Zwerchfell), auch zur Planung der Bestrahlungstherapie

Positron-Emissionstomographie (PET) - Unterscheidung benigner / maligner pleuraler Tumormasse, Lymphknotenbeteiligung (Staging; oft Nachweis von hohem Uptake in CT-negativen Lymphknoten)

Sonographischer Nachweis des Pleuraergusses

Skelettszintigraphie nur bei Knochenschmerzen und/oder erhöhter Alkalischer Phosphatase

Blut

Tumormarker:

• Serum mesothelin–related protein (SMRP) - lösliche Form von Mesothelin, in 84% der Patienten mit malignem Mesotheliom erhöht (60% zum Zeitpunkt der Diagnose); guter Progressionsmarker
• Osteopontin, CA 125, CA 15-3, Hyaluronsäure - aktuell als Marker untersucht

Unspezifische Befunde:

• Thrombozytose
• Anämie
• erhöhte BSG
• erhöhte γ-Globulinspiegel
• pathologische Transaminasen, Hypoalbuminämie

Weitere Diagnostik

Lungenfunktion: restriktive Ventilationsstörung mit vermehrten expiratorischen Flußraten; Veränderungen in der forcierten Vitalkapazität sind gute Tumorprogressions- und -regressionsmarker (bei konstantem Pleuraerguß)

Nachsorge

nicht standardisiert, symptomatische Kontrollen alle 2-3 Monate

Diagnose erfolgt oft spät, da Tumoren in Körperhöhlen wachsen und spät Symptome machen

Pleuramesotheliom

Pleuraerguss mit Dyspnoe und Brustschmerzen (60% der Patienten)

Pneumonie bei Ausbreitung des Pleuramesothelioms

Lymphknotenbefall: Obstruktion der V. cava superior, Herztamponade, subkutane Ausläufer, Kompression des Spinalkanales

Beteiligung der kontralateralen Lunge oder des Peritoneums in 10-20% der Fälle

Peritonealmesotheliom

Aszites, Bauchschmerzen, selten auch Darmobstruktionen o.ä. Beteiligung innerer Organe

"Tumorsyndrom"

Gewichtsverlust, Kachexie, Fieber, Nachtschweiß, Müdigkeit, Leistungsminderung (<30% der Patienten, v.a. im Verlauf), Thrombozytose, Hypoalbuminämie, erhöhte BSG, Anämie

Prognose

mediane Überlebnszeit Pleuramesotheliom 10-18 Monate, bei vorliegen negativer Prognosefaktoren 5-8 Monate

Negative Prognosefaktoren:

• männliche Patienten
• ausgedehnter Lokalbefund (großer Tumor, Lymphknotenbefall)
• höheres Alter, schlechterer Allgemeinzustand (Karnovsky-Index)
• Leukozytose, Anämie, Thrombozytose
• sarkomatöse Histologie
• hohe PET-Aufnahmeraten

für Peritonealmesotheliom Überlebenszeiten bis zu 65 Monate berichtet, negative Prognosefaktoren hier

• Alter > 65 Jahre
• keine "Debulking"-Operation mehr möglich
• tiefe Gewebsinvasion von > 0.5 mm ab Mesotheloberfläche
• residuelle Erkrankung von > 1 cm nach "Debulking"
• sarkomatöse Histologie

Multimodale Therapieverfahren

Operativ

kurativ nur jüngere Patienten im Stadium I/II

• extrapleurale Pleuropneumonektomie mit Perikard- und Zwerchfellresektion
• perioperative Letalität < 10% in entsprechenden Zentren
• immer in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie

meist palliativ

• partielle Pleurektomie oder Dekortikation - nicht anders zu beherrschende Pleuraergüsse
• Debulking - Reduktion der Tumormasse erscheint prognoseverbessernd

Chemotherapie

mäßige Chemosensibilität; mit älteren Zytostatika wie Cisplatin oder Adriablastin wurden Ansprechen von nur 15-20% erreicht; neuere Chemotherapeutika wie Pemetrexed (14%), Gemcitabin (0-31%) oder Vinorelbin (24%) haben als Monotherapie ähnliche Ansprechraten wie ältere Zytostatika, sind jedoch besser verträglich.

Kombinationstherapien MIT Cisplatin:

• Standardtherapie: Pemetrexed (Inhibitor der Thymidylatsynthase und der Dihydrofolatreduktase) plus Cisplatin
• Randomisierte Phase III-Studie, 456 Patienten, Kombination vs. Cisplatin-Monotherapie, signifikante Überlegenheit hinsichtlich Ansprechrate (41,3% versus 16,7%) und Gesamtüberleben (median 12,1 versus 9,3 Monate; 1-Jahres-Überlebensrate 50,3% versus 38,0%)
• Pemetrexed 500mg/m2 Tag 1, Cisplatin 75mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 22, wichtig: Supplementierung von Vitamin B12 und Folsäure

Alternative MIT Cisplatin:

• Gemcitabin ("falsches Nukleotid") 1000 mg/m^2^/d i.v. Tag 1, 8 plus Cisplatin 75 mg/m^2^/d i.v. d1
• 16-48% Ansprechrate, medianes Überleben 10 Monate

Für Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Frage kommen:

• Vinorelbin 30mg/m2 wöchentlich
• Pemetrexed 500mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 22
• Gemcitabin 1000mg/m2 Tag 1,8,15, Wiederholung Tag 29

aktuell neoadjuvante, adjuvante oder additive Chemotherapie im Rahmen multimodaler Konzepte nur in Rahmen von Studien

Strahlentherapie

• Mesotheliome sind strahlenresistent
• evtl. Bestrahlung von Stich- und Punktionskanälen zur Verhinderung des Einwachsens des Mesothelioms sinnvoll
• nur als palliative Maßnahme zur Schmerzkontrolle, keine Verlängerung der Überlebenszeit

Immuntherapie

Interferon alfa, intrapleurales Interleukin-2, intratumorale Applikation von Granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GMCSF) - Studien ausstehend; Tyrosinkinase-Inhibtoren Gefitinib und Imatinib - keine Verbesserung

Supportive Therapie

Schmerzkontrolle mittels WHO-Stufenschema, ggf. Talkum-Pleurodese

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

23.04.2007

Status

RUDIMENT

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