Vererbung

meist sporadisch, ev. AD (Imprinting)

OMIM

604115 (LITI)

103280 (H19)

144770 (IGF2)

600856 (CDKN1C)

190290 (TH)

176730 (INS)

194071 (WT2)

Chromosom

11pter-p15.4

Pathogenese

Imprinting-Veränderungen führen zu Expressionsveränderungen eines Clusters von imprimierten Genen auf Chromosom 11p15.5:

• LITI (paternal exprimiert)
• H19 (nicht translatierte maternale mRNA, Regulator für IGF2)
• IGF2 (Insulin-like growth factor 2, paternal exprimiert)
• IGF2R (IGF2-Rezeptor)
• p57^KIP2 = CDKN1C (Cyclin-abh. Kinaseinhibitor), maternal exprimiert
• KVLQT1 (Voltage-gated K-channel, maternal exprimiert)
• TH (Tyrosinhydroxylase)
• INS (Insulin)
• WT2 (Wilms-Tumor 2)

Verantwortlich für die Überexpression des IGF2-Gens sind eine väterliche uniparenterale Disomie (UDP) oder ein Versagen des mütterlichen Imprinting durch Deletion / Umbau / veränderte Methylierung von H19, was die pränatale Makrosomie erklärt.

Die zelluläre Hyperplasie und das einbezogene Insulingen führen zu einer Inselzellhyperplasie (Nesidioblastose); die relative Hyperinsulinämie führt zu den neonatalen Hypoglykämien, die wiederum eventuell maßgeblich an der Mikrozephalie und der zerebralen Retardierung beteiligt sein könnten.

An der Makrosomie und an den Bauchwanddefekten ist außerdem die maternal verursachten Anomalien des CDKN1C beteiligt (Mosaik), welches eine wachstumshemmende Wirkung hat.

Bei Patienten mit Wilms-Tumor und Hemihyperplasie sind IGF2 und H19 überexprimiert (paternale UPD); der genaue Zusammenhang mit WT2 und WT1 (11p15.3) ist noch unklar, ebenso die genetische Grundlage der anderen Tumoren (Nebenniere, Karzinoide, Rhabdomyosarkome, Fibrome, Gliome, Gonadoblastome, Hepatoblastome, Myxome, Retinoblastome

Molekularer Hintergrund

hyperplastische Zellen mit Nukleomegalie -> bei Geweben und Organen