Synonym

Down-Syndrom

Definition

chromosomale Störung, die als Folge ein Syndrom mit spezifischen dysmorphen Gesichtsauffälligkeiten und Organfehlbildungen aufweist.

Inzidenz

1:800 Lebendgeburten

Alter

Neugeborenes

Sonstiges

75% der Feten mit einer Trisomie 21 gehen spontan ab
Es handelt sich um die häufigste autosomale Chromosomenstörung, mit der mentale Retardierung einhergeht.

Risikofaktoren

erhöhtes mütterliches Alter (obwohl ca. 80% von Müttern jünger als 35 Jahre geboren werden)

Mütterliches Alter	Risiko für Down-Syndrom	Mütterliches Alter	Risiko für Down-Syndrom
33	1/625	40	1/106
34	1/500	41	1/85
35	1/350	42	1/65
36	1/300	43	1/50
37	1/225	44	1/40
38	1/175	45	1/30
39	1/150	46	1/25

Karyotyp

1. Trisomie 21 (95%)
   • Folge eines Sich-Nichttrennens der Chromosomen in der zweiten Phase der Meiose
   • 80-90% aufgrund eines Sich-Nichttrennens der mütterlichen Chromosomen
   • 10-20% " väterlicher Fehler in der Meiose "
   • 1% Wiederholungsrisiko,das mit dem mütterlichem Alter ansteigt
2. Unbalancierte Translokation (3-4%)
   • 50% sporadisch (de novo)
   • 50% Folge einer balancierten Translokation bei einem Elternteil
   • Wiederholungsrisiko:
     • 100% bei einem Elternteil mit einer 21:21 Translokation
     • 16%, wenn bei der Mutter eine 21:akrozentrsich Chrom.translokation vorliegt
     • 5%, falls dies beim Vater der Fall ist"
        
3. Mosaik(1-2%)
   - Folge eines Sich-Nichttrennens nach der Meiose
   

Pathogenese

• Trisomie nur des unteren Drittels von Chromosom 21 reicht für den Phänotyp "Down" aus
• Chromosom 21: ca. 1.500 Gene auf der 21q22-Bande scheinen für die Pathogenese verantwortlich zu sein
• Trisomie führt zu einer um 50% erhöhten "Dosis" von bestimmten Proteinen:
  1. SOD-1
     - Superoxid-Dismutase
     - schützt Zellen vor freien Sauerstoff-Radikalen
     - fragliche Bedeutung in vorzeitiger Zellalterung
  2. Gart
     - Phosphoribosylglycinamid-Synthetase
     - Enzym der Purinsynthese
     - ev. führen erhöhte Purinspiegel zu mentaler Retardierung
  3. Ets-2
     - ein Onkogen
     - fragliche Rolle bei der AML M2
  4. Amyloid-β-Protein
     - Hauptkomponente der neurofibrillären Plaques
     - Rolle bei der Pathogenese von Morbus Alzheimer
  5. Alpha-A-Crystallin-Protein
     - strukturelle Komponente der Augenlinsen
     - Bedeutung in der Entstehung von Katarakten und Brushfield-Spots?

Pathogenese der Transienten Leukämie

1. spontan wieder auftretender Leukämieklon
2. Stress (Infektionen, angeborener Herzfehler, etc.) -> Überreaktion der myeloischen Zellen
3. verzögerte Leukozytendifferenzierung, die sich mit der postnatalen Reifung spontan zurückbildet
4. ineffektive Regulation der Myelopoese als Folge der verzögerten Reifung des roten und gelben Knochenmarks

vergleiche aber auch [S1], wo Mäse mit einer Trisomie f&uum;r die sogenannte "Down syndrome critical region" (DSCR) keine kranialen Aufälligkeiten zeigte. Bedeutung dieses Mausmodells gegenwärtig unklar.

Pathologisches Modell

siehe Pathogenese

Geschichte

• 1865 - John Langdon Down
  erste detaillierte Beschreibung
• 1930 - Brewster und Cannon
  erster Bericht einer Assoziation des Down-Syndroms mit der akuten Leukämie
• 1954 - Schunk und Lehman
  erster Bericht einer Assoziation des Down-Syndroms und transienter Leukämie
• 1959 - Lejeune
  erste Verbindung zwischen Down-Syndrom und Trisomie 21

Kriterien

Diagnostic Index (J. Peds. 100(6): 903 (1982))

Diagnostik

1. Triple-Test zur 16. SSW:
   • erniedrigtes AFP
   • erniedrigtes uE3 (unkonjugiertes Östradiol) ca. um ein Viertel reduziert
   • erhöhtes HCG (humanes Choriongonadotropin)
   
   Entdeckungsrate ca. 60%, Falschpositivrate ca. 5%, Abhängigkeit vom mütterlichen Alter
   
2. Ersttrimesterscreening:
   • β-HCG
   • PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)
     
3. Sonographie 10. SSW
4. Bei positivem Tripel-Test oder
   • erhöhtes mütterliches Alter (>35 Jahre)
   • vorhergehendes Kind mit Trisomie 21
   • balancierte Translokation bei einem Elternteil
   • pränatale Ultraschallauffälligkeiten, die auf Trisomie 21 hinweisen
   
   Indikation zur:
   • Chorionzottenbiopsiein der 9-12 SSW
   • Amniozentese in der 16-18 Woche

Bildgebung

Sonographie 10. SSW

• "nuchal translucecy" (Dicke der Nackenhaut) als quantitativer Risikofaktor
• Brachyzephalie, milde Ventrikulomegalie
• Herzfehler
• Duodenalatresien, milde Hydronephrose
• Sandalenfurche, Verkürzung des Femurs, Klinodaktylie, Hypoplasie Mittelphalanx des Mittelfingers
• Hydrops fetalis

Kardial: 2D-Echo, Thorax-Röntgen, EKG

Gastrointestinal: Abdomenlleraufnahme, Bariumbreischluck

Nieren: Sonographie

Skelettröntgen

• Knochenalter für Minderwuchs
• Halswirbelsäule - ein Atlas-Dens-Abstand von > 5 mm spricht für eine atlantoaxiale Instabilität
• Sinusitis

EEG

Hypsarrhythmien

Blut

• kompensierte respiratorische Azidose (aufgrund der COPD)
• erhöhter Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, verminderte Crea-Clearance und Harnsäureclearance
• Differentialblutbild mit Blasten
• TSH, T3, T4, Schilddrüsenantikörper
• ev. GH-Stimulationstests

Pränataldiagnostik

Amniozentese ab 13. SSW

Neugeborenes

Grundsätzliche klinische Kriterien (Clin Peds 5:4 (1966))

% Merkmal
90 flaches Gesichtesprofil
85 schwacher Moro-Reflex
80 infantile Muskelhypotonie
80 Überstreckbarkeit der Gelenke
80 überschüssige Nackenhaut
80 abgeschrägte Lidspalte
70 Beckendysplasie
60 auffällige Ohrläppchen
60 dysplastische 5. Mittelphalanx
45 "Affenfalte" = Vierfingerfurche

100% weisen mindestens 4 der Merkmale auf
89% erfüllen 6 Kriterien

Dysmorphie

1.

Dermatoglyphische Züge

• Großzehenauffälligkeit
• Vierfingerfurche
• palmarer Triradius

2.

Körperliche Merkmale

• Ohrlänge
• Verhältnis der Strecke zwischen den Brustwarzen

3.

Klinische Beobachtungen

• Sandalenlücke
• überschüssige Nackenhaut
• "Brushfield spots"

Neurologie

1.

Muskelhypotonie (100%)

• bei Geburt, in der Kindheit, als Säugling
• kann in motorischer Entwicklung zurückfallen, mit zunehmendem Alter jedoch aufholen

2.

Krampfanfälle (5-10%)

• generalisiert, v.a. Myoklonien

3.

Lernbehinderung

• grenzwertiger bis mittlerer IQ-Bereich (von 80 -> 40)
• Verarbeitungsprobleme:
  • visuell besser als auditorische Reize
  • simultane Prozessierung besser als sequentielle Prozessierung

4.

Globale Entwicklungsverzögerung:

• Grob- und Feinmotorik (aufgrund der Hypotonie)
• Sprech- und Sprachentwicklung verzögert
• 75% haben eine expressive Sprachbehinderung
• Verhaltensauffälligkeiten
• Aggression, Depression, unangemessene Verhaltensweisen

5.

Alzheimer-Erkrankung

• ca. 15-20% der Erwachsenen mit Morbus Down
• mittleres Manifestationsalter: 51 Jahre (zwischen 46-57 Jahre)

Atmung

1.

erhöhte Inzidenz pulmonaler Hypoplasie und gesteigerter Lungengefäßwiderstand (+/- angeborener Herzfehler)

2.

führt möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von:

• Atemwegsinfektionen
• akuten und chronischen Luftwegsobstruktionwn
• Schlafapnoe (kleine Luftwege, große Tonsillen, Adipositas)
• Cor pulmonale

Cardiovaskulär
 (40%)

1.

Endokardkissendefekte:

• >49% kompletten AV-Kanal
• 22% VSD
• 14% ASD (secundum)
• 8% ASD(primum)

2.

Andere Fehlbildungen:

• 3% ICD
• 3 ToF
• AV-Klappen-Malformation (Prolaps)
• aberrierende A. subclavia

3.

Komplikationen

• gesteigerte pulmonale Durchblutung -> irreversible pulmonale Hypertension -> Cor pulmonale
• strukturelle Anomalien und Komplikationen werden normalerweise in den ersten 6 Lebenswochen beim Neugeborenen festgestellt

GIT (12%)

1.

Strukturelle Anomalien:

• Duodenalatresie als vorherrschendes Problem (+/- Polyhydramnion, double bubble)
• andere: TEF, Pankreas anulare, Meckel-Divertikel, Morbus Hirschsprung, Analatresien

2.

Komplikationen

• galliges Erbrechen, Obstipation, Gedeihstörungen, Trink-/Ernährungsschwierigkeiten, Intoleranz
• strukturelle Anomalien und Komplikationen werden ebenfalls in den ersten 6 Wochen auffällig

Urogenitaltrakt

1.

Nierenmißbildung

• uteropelvine Verbindung (UPJ): Obstruktion mit Hydronephrose
• Veränderungen des Nierenparenchyms

2.

Äußeres Genitale:

• 25-50% der Jungen: Hypospadien
• 5% der Jungen: Maldescensus testis
• kleiner Penis und kleiner Hoden

Hämatologie

1.

Leukämie

• Risiko gegnüber Allgemeinbevölkerung 10-30x erhöht
• bei Neugeborenen AML > ALL (2-4:1)
• bei Kindern ALL > AML (2:1)

2.

Transiente kongenitale Leukämie:

• große Zahl an Megakaryoblasten im peripheren Blut
• variable Leukozytose, Thrombozytopenie und/oder Anämie
• ev. klinische Assoziation mit Lymphadenopathie und/oder Hepatosplenomegalie
• 100% Spontanremission innerhalb der ersten Lebenswochen, nur bei Morbus Down (82% in der Neugeborenenperiode)
• in einigen Fällen Entwicklung einer akuten megakaryoblastischen Leukämie (AMKL) oder andere Leukämieformen innerhalb der ersten 3 Lebensjahre
• retrospektive Diagnose

3.

Autoimmunerkrankungen häufiger:

• Thyreoiditis
• Alopecia areata (10-15%)
• Diabetes mellitus
• Rheumatoide Arthritis
• Autoimmunhämolytische Anämie

Endokrinologie

1.

Schilddrüse (15%):  Hypothyreose

• oft aufgrund einer lymphozytären Thyroiditis
• v.a. nach der 1. Lebensdekade
• kann sich in Verbindung mit Diabetes mellitus, vorzeitiger sexueller Entwicklung oder Hypoparathyroidismus manifestieren
• ev. kongenitale Hypothyrose
• Hyperthyreote oder euthyreote Thyroiditis ebenfalls möglich

2.

Wachstumsstörungen

1. Minderwuchs
   • Jungen und Mädchen an der 3. Perzentile
   • verminderte Wachstumsgeschwindigkeit zu verschiedenen Zeitpunkten (z.B. verminderter Wachstumsspurt in der Adoleszenz
   • es gibt spezielle Wachstumskurven für Trisomie 21
2. Adipositas
   • v.a. mit 2-3 Jahren, 12-13 Jahren und im Erwachsenenalter
   • häufig

3.

Sexuelle Reife und Entwicklung

1. Männer
   • normale Entwicklung, jedoch sehr selten fertil
   • 25-50% Maldescensus
   • 5% Hypospadie
   • Hodenhistologie kann auffällig sein
2. Frauen
   • normale sexuelle Entwicklung
   • Menstruation
   • normaler Pubertätsverlauf (keine Verzögerung
   • normale Menses
   • fruchtbar
   • definitive Ovulation in 40%, wahrscheinliche in 15%, mögliche in 15%
   • Störung der follikuären Entwicklung möglich
   • Schwangerschaft ist möglich; Wahrscheinlichkeit für Trisomie 21 des Kindesliegt bei 50%

Haut

1.

Trockene Haut (90%):  Juckreiz, Ekzem und Infektionen (z.B. rekurrierende Follikulitiden)

2.

Syringome

• gutartige Schweißdrüsentumoren
• F > M; mit Beginn der Pubertät
• gelbe oder hautfarbene, weiche, 2-3 mm erhabene Papeln einzelnen oder gruppiert
• Prädilektionsstelle: periokulär, auch Hals, Thorax, Axillen, Nabel, Schamgegend

3.

Andere:

• Alopecia areata (10%)
• schnelle Hautalterung
• erhöhtes Sonnenbrandrisiko

Muskuloskeletales
 System

1.

Halswirbelsäule

1. Atlantoaxiale Instabilität (14%), Vorkommen: 1:3000
2. Kompression des Rückenmarks (1-2%)
   mit Schmerzen, Verlust der Blasen- / Enddarmkontrolle, Empfindusstörungen, Pyramidenbahnzeichen

2.

Andere

• Knochenanomalien der Halswirbelsäule
• Subluxation oder Dislokation von Knie und/oder Hüfte
• Pronation des Fußes im Knöchel, Pes pannus, kurze, breite Hände, kurzes Sternum, verminderter Acetabulum- und Iliakal-Winkel (CDH, Hüftdysplasie)
• Muskelhypotonie und schlaffe Bänder prädisponieren für die Luxationen

Auge

1.

Hauptsymptome

• kongenitaler Nystagmus oder alternierende Esotropie
kongenitale Katarakte und Glaukome
• 60% mit Strabismus
• 50% mit Refraktionsanomalien

2.

Nebensymptome:

• Epikanthus, schräge Lidspalten, Hypertelorismus
• Blepharitis, Keratokonus, Brushfield-Spots der Iris

Mundhöhle

• Dentitionsprobleme
• 100% mit Malocclusionsstörung (Hervorstehen der Mandibel, Kreuzbiss)
• 60% mit relativer Makroglossie
• 50% mit fehlenden Zähnen
• 37-60% mit Zungenspalte, vergrößerte Papillae vallatae

HNO

1.

• rezidiverende Otitis Media
• 75% mit sensoneuronaler Schwerhörigkeit aufgrund von Flüssigkeitsakkumulation im Mittelohr

2.

Hypoplasie des Mittelgesichts

• Obstruktion des Ductus nasolacrimalis (in 20%)
• obstruktive Schlafapnoe
• Sinusitis und eitrige Rhinitis

Neurologie

1.

Epilepsien: Neurologisches Konsil, EEG, Antikonvulsiva

2.

Lernschwierigkeiten: Fokussieren auf visueller gegenüber auditiver Information

3.

Entwicklungsverzögerungen:

• frühe Intervention
• Grob- / Feinmotorik => Physiotherapie
• Spache: alle Kommunikationswege (Zeichen, Computer), Sprachtherapie, spezielle Förderung
• Verhalten: Familienberatung

Atmung

1.

Schlafapnoe: Gewichtsverminderung, Positionsanpassung während des Schlafes, nCPAP, Tonsillektomie, Adenektomie

2.

Cor pulmonale: frühe chirurgische Korrektur

3.

COPD: bronchodilators/steroids

Kreislauf

1.

Kardiologisches Konsil einschließlich Echo in den ersten Lebenswochen

2.

frühe chirurgische Korrekur aller Herzfehler

GIT

• chirurgische Korrekur aller Fehlbildungen
• funktionelle Symptome wie Obstipation behandeln
• Fütterschwierigkeiten angehen

Urogenitalsystem

• Überwachung der Nierenretentionsparamter einschließlich Clearance; Bedeutung der Bildgebung noch unklar
• operative Korrektur der Hypospadie und des Maldescensus

Hämatologie

1.

Leukämie

• nach aktuellen Protokollen behandeln
• ALL: geringere Remissionsraten bei Down-Patienten
• AML: identische Remissionsraten bei Down-Patienten (im Vergleich zur Normalbevölkerung)

2.

Transiente Leukämie

• Differentialblutbild auf Blasten untersuchen
• oft spontane Remission, jedoch auch Übergang in Leukämie möglich (beispielsweise AMKL)

3.

Autoimmunerkrankungen

• Screening durchführen: TSH, Blutzucker
• fragliche Bedeutung der Pneumokokken- und Influenzaimpfung

Endokrinologie

1.

 Schilddrüse

• auf Hypothyreosezeichen achten: trockenes Haar / Haut, Lethargie, Kälteintoleranz, Obstipation, "hoarse voice")
• jährlich TSH, T3, T4) +/- Schilddrüsenantikörper

2.

 Wachstum

• über spezielle Wachstumskurven beobachten
• wirklicher Wachstumshormonmangel ist selten; dieser spricht jedoch auf GH-Ersatz an
• Adipositas: Kalorienreduktion, Aktivitätssteigerung/Übungen

 Reproduktion

• Verhütungsmaßnahmen müssen angesprochen werden, auch Sterilisation

Dermatologie

• hypoallergene Feuchtigkeitscremes gegen trockene Haut
• topische Steroide bei Ekzemen
• topische oder systemische Antibiose bei Infektionen
• Sonnenbrand-Schutz
• topische Steroide und Minoxidil bei Alopecia areata

Muskuloskeletal

1.

Halswirbelsäule

• siehe aktuelle Richtlinien
• initial mit 2-4 Jahren beurteilt, Wiederholung mit 8-10 Jahren
• frühere Beurteilungen bei neurologischen Symptomen:
  • Verlust motorischer Fähigkeiten
  • asymmetrische Hypertonizität der unteren Extremitäten
  • vermehrte Gangunsicherheit
  • widely-spaced stiff-legged gait
  • beliebige Zeichen des 1. Motorneurons
  • Verlust der Feinmotorik
  • Torticollis, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen
• bei Auffälligkeiten, Beschränkung der körperlichen Aktivitäten: Turnen, Tauchen, Kollisionssportarten

2.

Rückenmarkskompression

• ggf. chirurgische Stabilisierung der Halswirbelsäule
• orthopädisches, neurologisches und neurochirurgisches Konsil

Auge

erstes Screening in der frühen Kindheit; follow-up mit 18 Monaten sowie 5 und 15 Jahren

Mundhöhle

• normale präventive Zahnmedizin
• ggf. Korrektur der relativen Makroglossie

HNO

• audiologische Evaluation mit BERA oder im Schallfeld mit 6 Monaten, dann halbjährlich während des Vorschulalters
• Antibiotische Therapie für Infektionen
• Einsetzen von Paukenröhrchen bei rezidivierenden Mittelohrentzündungen

Genetik

• Genetische Beratung bei weiterem Kinderwunsch
• 80% der Kinder werden 30 oder älter

Lehrbuch

Koletzko 2000, S. 28

Pedbase

Studien

%A Olson, L. E. %A Richtsmeier, J. T. %A Leszl, J. %A Reeves, R. H. %T A Chromosome 21 Critical Region Does Not Cause Specific Down Syndrome Phenotypes %0 Journal Article %D 2004 %J Science %P 687-690 %V 306 %N 5696 %U http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/306/5696/687 %8 October 22, 2004 %X The "Down syndrome critical region" (DSCR) is a chromosome 21 segment purported to contain genes responsible for many features of Down syndrome (DS), including craniofacial dysmorphology. We used chromosome engineering to create mice that were trisomic or monosomic for only the mouse chromosome segment orthologous to the DSCR and assessed dysmorphologies of the craniofacial skeleton that show direct parallels with DS in mice with a larger segmental trisomy. The DSCR genes were not sufficient and were largely not necessary to produce the facial phenotype. These results refute specific predictions of the prevailing hypothesis of gene action in DS.

Links

Down Syndrome WWW Page

Down Syndrome Research Foundation and Resource C.

The National Down Syndrome Society

National Association for Down Syndrome

DS Growth Charts

Autor

Tobias Schäfer

Erstellt

17.10.2002

Überarbeitet

Julia Zimmer, 27.01.2004

Status

TRACK3

Freigabe

ALL

Copycheck

1 - überprüft