Synonym

GA1

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Englisch

Glutaricaciduria I

GA I

Glutaric Aciduria Type I

Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency

Definition

Schwere, rezessiv erbliche Störung im Abbau der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan mit einen Mangel an Glutaryl-CoA-Dehydrogenase und Anstau von Glutaryl-CoA.

Inzidenz

Etwa 100 sporadische Fälle beschrieben.

Ätiologie

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Chromosom

19p13.2
Molekulargenetisch kann eine Mutation im GCDH-Gen nachgewiesen werden.

Pathogenese

Pathogenetisch bedeutsam sind neben einer möglichen toxischen Wirkung von anfallenden Metaboliten insbesondere der Mangel an Carnitin. Eine Gehirnschädigung kann daher durch eine Carnitinsubstitution und rasche Behandlung von Stoffwechselentgleisungen verhindert werden.

Pathologisches Modell

Mausmodell für GA1 mittels "targeted deletion" des GCDH Gens in embryonalen Stammzellen (Koeller et al. 2002).

Kriterien

unspezifisch:

• Makrozephalus
• Muskelhypotonie
• Irritabilität und allg. Unruhe

typisch (mäßig hinweisend auf GA1):

• Reye-Syndrom
• akute unklare Enzephalopathie
• atheoide Zerebralparese
• neuroradiolog. Befunde
• Geschwisterkind, das an unklarer enzephalopathischer Krise verstorben ist

spezifisch (stark hinweisend auf GA1):

• akut auftretende oder schubweise dyston-dyskinetische Bewegungsstörung
• spezif. neuroradiol. Befunde

Diagnostik

Aktueller Algorithmus der Kinderklinik Uni Heidelberg (Stand September 2004):

1. Analyse der organischen Säuren und Carnitin im Urin
   Bei unauffälligem Befund, unspezifischer Klinik und normaler kranialer Bildgebung ist eine GA1 mit großer Sicherheit ausgeschlossen.
   Nahezu beweisend für eine GA1 ist das Auftreten von spezifischen Metaboliten (insb. 3-Hydroxyglutarsäure) und erhöhter Glutarsäure (die Erhöhung der Glutarsäure allein ist weniger spezifisch).
   Einige Patienten können jedoch auch ein völlig normales Spektrum der organischen Säuren im Urin aufweisen. Daher sollte bei allen Patienten mit unerklärlicher Glutarsäureerhöhung im Urin oder deutlichen klinischen Merkmalen eine weitere Diagnostik angeschlossen werden.
2. Quantifizierung von freier und gesamter Glutarsäure sowie 3-Hydroxyglutarsäure mittels stabiler radioaktiver Isotope im Urin
3. Acylcarnitin im Trockenblut (Guthrie-Kärtchen)
   Gesamtes und freies Carnitin im Plasma sind bei den meisten Patienten deutlich erniedrigt.
   Normale Carnitinwerte ohne spezifische sonstige Befunde sprechen gegen eine GA1.
4. PBMC-Test und/ oder
5. Molekulargenetik

Bildgebung

charakteristische Auffälligkeiten in CT und MRT noch vor Auftreten neurologischer Symptome:

• frontotemporale Atrophie:
  progressive frontotemporale Erweiterung des Subarachnoidalraumes, wobei die Temporallappen die Inselregion typischerweise nicht überdecken.
• subependymale Pseudozysten (sonographisch gut darstellbar)
• verzögerte Myelinisierung
• chron. Subduralergüsse oder Hämatome
• bei akuter Zerstörung der Basalganglien ödematöse Schwellung und im Verlauf umschriebene Atrophie
• bei unbehandelten Patienten im Verlauf progressive atrophische Veränderungen

Weitere Diagnostik

Molekulargenetisch kann eine Mutation im GCDH-Gen in genomischer DNA nachgewiesen werden.

100% sensitiv und spezifisch ist der Nachweis der GCDH-Enzymaktivität in Fibroblasten oder Leukozyten.

Pränataldiagnostik

Bestimmung der organischen Säuren im Fruchtwasser, sowie der Enzymaktivität in Chorionbioptaten und Fruchtwasserzellen möglich.

Säuglingsalter

• Muskelhypotonie
• Irritabilität
• Bewegungsunruhe
• Makrozephalie
• Schwitzen

enzephalopathische Krise

• Frühe Zeichen:
  • Irritabilität
  • Lethargie
  • Hypotonie (Verlust der Kopfkontrolle)
• im Verlauf:
  Fortschreiten innerhalb von Stunden zu Stupor und Koma

Residualzustand

schwere dyston-dyskinetische Bewegungsstörung mit zunächst unbeeinträchtigten höheren kognitiven Hirnfunktionen, später generalisierte Hirnatrophie und mentale Retardierung.

! Viele Patienten hatten ältere Geschwisterkinder, die im Säuglingsalter an unklarer Enzephalitis, Sepsis oder plötzlichem Kindstod verstorben sind.

Verlauf

Die betroffenen Kinder fallen in den ersten Monaten oft nur durch eine leichte Muskelhyptonie, Bewegungsunruhe und Makrozephalus auf.

Meist kommt es zw. dem 6. und 18. Lebensmonat i.R. einer unspezifischen Erkrankung (z.B. grippaler Infekt oder Impfung) zu einer akuten enzephalopathischen Krise.

Unbehandelt kommt es zu einer Zerstörung von Nucleus caudatus und Putamen mit einer resultierenden schweren dyston-dyskinetischen Bewegungsstörung.

Etwa 20% der Kinder zeigen einen primär chronisch-progredienten Verlauf ohne initiale enzephalopathische Krise.

erhöhte Glutarsäureausscheidung im Urin

Subdurales Hygrom oder Hämatom evtl. mit retinaler Einblutung

Kindesmisshandlung (battered child)

Ernährung

• proteinarme Diät (insb. arm an Lysin und Tryptophan)
• hohe Dosen Riboflavin, das Koenzym der Glutaryl-CoA-Reduktase (200-300 mg/d)
• hohe Dosen Carnitin (50-100 mg/kg/d)

medikamentös

evtl. zusätzlich GABA Agonisten (z.B. Baclofen) und Valproat

Lehrbuch

Nelson 2000

Witkowski 2003

Reviews

Zschocke 1997

Studien

Links

Adressen

Autor

Wibke Janzarik

Erstellt

09.09.2004

Reviewer

Tobias Schäfer (Editor)

Andreas Stefan Welker, 10.09.2004

Status

PRELIMINARY

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