Synonym

PDH-Mangel

Leigh-Syndrom (PDH-Mangel mit schwerer Enzephalopathie)

Englisch

Pyruvate dehydrogenase complex deficiency

PDH deficiency

PDCD

Klassifikationen

Der PDH-Komplex besteht aus zahlreichen Kopien von 3 Enzymen:

• E1 (Pyruvat-Decarboxylase): Heterotetramer aus 2 alpha-Untereinheiten (enthält active site) und 2 beta-Untereinheiten
• E2 (Dihydrolipoyl-Transacetylase)
• E3 (Dihydrolipoyl-Dehydrogenase)

Prävalenz

selten, mehrere hundert Fälle beschrieben

Alter

je nach Ausprägung pränatal bis Kindheit, milde Form bei heterozygoten Betroffenen mit Mutationen der E1-alpha-Untereinheit möglicherweise erst im Erwachsenenalter diagnostiziert (z.B. wenn betroffene Kinder geboren werden)

Geschlecht

m > w, da E1-alpha-Untereinheit X-chromosomal vererbt; heterozygote Betroffene können jedoch ebenfalls symptomatisch sein

Vererbung

• X-chromosomal (E1-alpha-Untereinheit, häufigste Form)
• autosomal rezessiv

OMIM

*300502 (E1-alpha-Untereinheit der Pyruvatdecarboxylase)

+179060 (E1-beta-Untereinheit)

#312170 (Pyruvat-Decarboxylase-Mangel)

*608770 (E2, Dihydrolipoyl-Transacetylase)

*238331 (E3, Dihydrolipoyl-Dehydrogenase)

Chromosom

• Xp22.2-p22.1 (E1-alpha-Untereinheit der Pyruvatdecarboxylase)
• 3p13-q23 (E1-beta-Untereinheit)
• 11q23.1 (E2)
• 7q31-32 (E3)

Pathogenese

Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex ist ein mitochondrialer Multienzymkomplex, der die Verbindung zwischen Glycolyse und Zitratzyklua darstellt, indem die irreversible Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysiert wird. Wenn das in der Glykolyse anfallende Pyruvat nicht hinreichend zu Acetyl-CoA katalysiert wird, kommt es statt dessen zu einer Umwandlung in Laktat und Alanin.

Diagnostik

enzymatische Testung an Lymphozyten, Fibroblastenkultur oder ggf. Gewebebiopsie (bei starkem Verdacht, jedoch negativem Ergebnis in Lymphozyten und Fibroblasten bei genetischem Mosaik); Testung mit und ohne Thiamin, um Thiamin-sensitive Fälle abzugrenzen.

Körperliche Untersuchung

• bei Geburt ggf. niedrige Apgar-Werte und Mangelgeborenes ("small-for-gestational-age")
• Mikrozephalie
• neurologisch:
  • muskuläre Hypotonie
  • Ataxie
  • Choreoathetose
  • progrediente Encephalopathie
  • ggf. positive Pyramidenbahnzeichen, Areflexie, Tremor, Spastische Diplegie oder Tetraparese
• Augen:
  • eingeschränkte Augenfolgebewegung
  • dekonjugierte Bulbi
  • eingeschränkte Pupillenreaktion
  • ggf. Blindheit
• Stigmata (infantile Form): charakteristisch, jedoch selten
  • schmale, hohe Stirn
  • breite Nasenwurzel
  • langes Philtrum
  • antevertierte Nasenlöcher

Bildgebung

MRT-Schädel: zum Zeitpunkt der Geburt ggf. Gehirnfehlbildungen (z.B. Callosumagenesie, periventrikuläre Leukomalazie, Atrophie); bei progredienter Neurologie ggf. zystische Veränderungen und Gliose kortikal, in den Basalganglien, Hirnstamm und cerebellär; ggf. generalisierte Hypomyelinisierung; bei E2-Mangel ggf. diskrete, auf den Globus pallidus beschränkte Veränderungen

MR-Spektroskopie: hohe Werte für Laktat, N-Azetylaspartat und Cholin als Ausdruck der Hypomyelinisierung

Blut

• erhöhte Werte für Laktat und Pyruvat (mit oder ohne Azidose) als Hinweis auf eine Mitochondriopathie
• Aminosäuren im Serum (je nach metabolischem Zustand): erhöhte Alaninwerte, bei E3-Mangel auch erhöhte Werte für verzweigtkettige Aminosäuren sowie alpha-Ketoglutarat; bei E2-Mangel Hyperammonaemie und unspezifische Aminosäurenerhöhung insb. im Rahmen einer akuten Symptomatik

Liquor

erhöhte Werte für Laktat und Pyruvat (in milden Fällen ggf. nur geringgradige Erhöhung, jedoch erhöhte Werte in Krisen). Bei Laktatwerten >5,0 mmol/l Verhältnis Laktat/Pyruvat mit höheren Laktatwerten im Vergleich zu anderen kongenitalen Laktatazidosen

Urin

• Aminosäuren im Urin
• alpha-Ketoglutarat erhöht

Pränataldiagnostik

Enzymatische Testung an Chorionzottenbiopsat möglich

unspezifisch

• Fütterungsprobleme
• Lethargie
• Tachypnoe
• verzögerte Entwicklung (mental, psychomotorisch, Wachstumsretardierung)

neurologisch

• Verzögertes Erreichen oder Verlust motorischer Meilensteine
• muskuläre Hypotonie
• Krampfanfälle (clonic-tonic, infantile spasms)
• periodische Ataxie
• abnormale Augenbewegungen
• wenig Reaktion auf visuelle Stimuli
• Dystonie (progredient bei Mangel der E1-Untereinheit, episodisch bei Mangel der E2-Untereinheit)

respiratorisch

i.R. der Laktatazidose intermittierende Hyperpnoe in Ruhe, Apnoe, Dyspnoe, Cheyne-Stokes Atmung, Ateminsuffizienz

Verlauf

bei früh manifestierender Symptomatik oft schlechte Prognose trotz adäquater Behandlung der Laktatazidose

Komplikationen

• progrediente Niereninsuffizienz
• Narkosekomplikationen

Prognose

E1-Mangel besser als E2- oder E3-Mangel

• D-Laktat-Azidose
• sonstige Störungen der Glucogenese
• andere Mitochondriopathien

Ernährung

Indikation für ketogene Diät: Durch die Nutzung von Ketonkörpern verliert die Glykolyse an Bedeutung und weniger Pyruvat muss verstoffwechselt werden.

Kofaktoren

Substitution von Thiamin, Carnitin und Liponsäure (in manchen Fällen Besserung durch Thiamin)

Sonstiges

• Dichlorazetat (Enzymaktivator)
• Ausgleich einer metabolischen Azidose

wichtig ist ein möglichst früher Behandlungsbeginn

Reviews

Studien

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Autor

Wibke Janzarik

Erstellt

11.03.2008

Reviewer

Tobias Schäfer(Editor)

Helmar Weiss, 22.06.2008

Status

PRELIMINARY

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Aus einem Rudiment entstanden

Dieser Artikel wurde geschrieben auf der Basis eines Rudimentes von Wibke Janzarik