Ätiologie

unbekannt

Risikofaktoren

Assoziationen:

1. Primäre Form:
   • Purpura Schönlein–Henoch
     
2. Sekundäre Form:
   • Lebererkrankungen: alkoholtoxische, primär biliäre oder kryptogene Leberzirrhose, Hepatitis B, chronische Schistosomiasis
   • Darmerkrankungen: Zöliakie, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn
   • Hauterkrankungen: Dermatitis herpetiformis, Psoriasis vulgaris
   • Lungenerkrankungen: Sarkoidose, idiopathische pulmonale Hämosiderose, Cystische Fibrose, Bronchiolitis obliterans
   • Neoplasien: Lungentumoren, Larynxtumoren, Pankreastumoren, Mycosis fungoides
   • Infektionen: HIV-Infektion, Lepra
   • Andere Systemerkrankungen: systemischer Lupus erythematosus (Lupusnephritis WHO-Klasse II), Rheumatoide Arthritis, Kryoimmunoglobulinämie, Psorasisarthritis, Morbus Bechterew, Sjögren-Syndrom, Behçet-Syndrom, Reiter-Syndrom, familiäre Immunthrombozytopenie, Autoantikörper-vermitteltes (monoklonales IgA) Goodpasture-Syndrome
   • Gleichzeitig vorhandene Erkrankungen: ANCA-assoziierte Vaskulitiden, diabetische Nephropathie, membranöse Nephropathie, Morbus Wegener

Vererbung

i.d.R. isolierte Fälle

Chromosom

ev. Assoziation mit 6q22–23

Pathogenese

Wiederauftreten im Transplantat zu 35%.

Viele, jedoch nicht alle Patienten haben erhöhte Serum-IgA-Spiegel oder erhöhte Spiegel von IgA-Fibronektin-Komplexen; das Antigen in den zirkulierenden Immunkomplexen ist jedoch unbekannt.
Von den zwei Subklassen von IgA findet sich in den Ablagerungen fast ausschliesslich IgA1. Während Plasmazellen des GIT und Atemtraktes IgA1 und IgA2 produzieren, sezernieren solche von Knochenmark, Lymphknoten und Milz v.a. IgA1.

Der Mechanismus, der zur Ablagerung führt, ist unklar. Die Manifestation der IgA-Nephropathie ist häufig mit Infekten der oberen Atemwege assoziiert. Die daher postulierte Hyperaktivität des mucosalen Immunsystems hat sich jedoch nicht bestätigt, da im Gegenteil die mucosalen T-Zellen von Patienten mit IgA-Nephropathie eine reduzierte Expression von bestimmten Genen aufweisen.
Bei einigen Patienten ist die Produktion von IgA1 im Knochenmark erhöht und soll für die erhöhten IgA1-Spiegel verantwortlich sein. Diese erhöhte Produktion von IgA reicht jedoch nicht aus, um das Krankheitsbild der IgA-Nephropathie hervorzurufen, da diese auch bei Patienten mit IgA-sezernierenden Myelomen und HIV-Infektionen auftritt.

Daher wurden potentielle Anomalien des IgA-Moleküls als wichtiger pathogenetischer Faktor diskutiert, u.a. Defekte in der O-Glykosilierung von IgA1. Im Unterschied zu den bei sezernierten Proteinen häufig vorkommenden N-Glykosilierungen sind O-Glykosilierungen bei Oberflächenproteinen häufig, bei sezernierten Proteinen dagegen selten. IgA1 enthält multiple O-Glykosilierungsstellen an der "hinge"-Region; IgA2 und andere Immunglobuline enthalten diese Stellen nicht.
O-Glykoside bestehen aus N-Acetyl-Galaktosamin an Serin oder Threonin-Aminosäuren, das mit Galaktose eine 1,3-Bindung eingeht. Sialinsäure ist über eine 2,3-Bindung an Galaktose und eine 2,6-Bindung an N-Acetyl-Galaktosamin gebunden. Bei Patienten mit IgA-Nephropathie findet sich ein Defekt in der Galaktosilierung von IgA1. Für untergalaktosiliertes IgA1 wurde ein Rezeptor an den Mesangiumzellen postuliert, der jedoch noch vollkommen unbekannt ist.

Zudem ist die hepatische Clearance von IgA1 bei den Patienten vermindert. Die Bedeutung des Asialogylkoproteinrezeptors, welcher die endständigen Galaktosereste erkennt und damit die Schaltstelle im Katabolismus von IgA1 darstellt, ist für die Clearance von unterglykosiliertem IgA1 nicht bekannt.

Nach der Ablagerung von IgA1-haltigen Immunkomplexen in der Niere kommt es zu einer glomerulären Entzündung, an der u.a. PDGF, TNF-β sowie Interleukin-6 beteiligt sind. Das Zytokin IL-6 wird von peripheren mononukleären und mesangiale Zellen freigesetzt und führt zu einer Proliferation der Mesangium-Zellen und der vermehrten Synthese von Proteinen der extrazellulären Matrix. Die Expression von Interleukin-6 korreliert mit dem Ausmaß der Nierenschädigung bei Patienten mit IgA-Nephropathie.

Mikroskopie

Lichtmikroskopie: fokale oder diffuse Vermehrung des Mesangiums (Zellen und Matrix); dieser Prozess ist jedoch unspezifisch (auch bei diabetischer Nephropathie, fokal-segmentaler Glomeurlosklerose u.a.); ebenso kommen andere Veränderungen wie diffuse endokapilläre Proliferation sowie segmentale Sklerose und Nekrose vor.
Neben den glomerulären Veränderungen auch tubulointerstitielle und vaskuläre Veränderungen wie interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, interstitielles entzündliches Infiltrat, vaskuläre Sklerose sowie Erythrozyten- und Eiweißzylinder in den Tubuli. Alle Veränderungen sind ohne prognostische Relevanz.

Elektronenmikroskopie: elektronendichte Ablagerungen v.a. in der mesangialen Region der Glomeruli mit fokalen Erweiterungen.

Immunfluoreszenz

Nachweis der IgA-Ablagerungen, insbesondere in der mesangialen Region der Glomeruli, mit fokaler paramesangialer oder subendothelialer Erweiterung. Zusätzlich andere Immunglobuline und Komplement detektierbar (IgM, IgG, C3, λ- und κ-Leichtketten).