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hemochromatosis

Definition

aufgrund verschiedener Gendefekte (klassisch = Typ I: Aufhebung des Darmmucosablockes) kommt es zu einer Überladung des Körpers mit Eisen und konsekutiver Ablagerung

Klassifikationen

4 Formen:

• Typ I: HFE-bedingte hereditäre Hämochromatose
  häufigste Form in Europa
• Typ II: Juvenile hereditäre Hämochromatose
• Typ III: TfR2-bedingte hereditäre Häochromatose
• Typ IV: Ferroportin-bedingte Eisenüberladung

Prävalenz

1:150-200, geringe Penetranz, aufgrund von modifier genes (nur 1-10% der Homozygoten erkranken)
Homozygotie für C282Y ca. 5:1.000 Personen nordeuropäischer Abstammung (damit Prävalenz 10x so hoch wie die der cystischen Fibrose)

Alter

Manifestationsalter:
Typ I, III, IV: 4. oder 5. Dekade
Typ II (A und B): 2. oder 3. Dekade

Geschlecht

Männer höheres Risiko, da kein Eisenverlust durch Menstruation; Frauen v.a. erst ab der Menopause

Vererbung

autosomal-rezessiv (Typ I, IIA, IIB, III), autosomal-dominant (Typ IV)

Chromosom

Typ I: 6p21.3, Gen: HFE; assoziiert mit HLA-A*3
Funktion: Interaktion mit Transferrin-Rezeptor 1, wahrscheinlich Erleichterung der Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen; ev. Modulation der Hepcidin-Expression

Typ IIA: 1q21, Gen: HJV (ursprünglich HFE2) = Hemojuvelin
unbekannt; ev. Modulation der Hepcidin-Expression

Typ IIB: 19q13.1, Gen: HAMP = Hepcidin
Down-Regulation der Eisenfreisetzung durch Enterozyten, Makrophagen und Plazentazellen

Typ III: 7q22, Gen: TfR2 = Transferrin-Rezeptor 2
wahrscheinlich Aufnahme von Eisen durch Hepatozyten

Typ IV: 2q32, Gen: SLC40A1 = Ferroprotin = iron-regulatory protein, metal-transporter protein
Export von Eisen aus Enterozyten, Makrophagen, Plazentazellen, Hepatozyten

Pathogenese

Modell "Crypt-programming":
Undifferenzierte Zellen der duodenalen Krypten, die keinen Kontakt zum Nahrungseisen besitzen, nehmen für ihr Wachstum benötigtes Eisen aus dem Blutstrom via Transferrin-Rezeptor Typ I (TfR I) auf. Diese Eisenaufnahme wird - in Abhängigkeit von der Eisensättigung des zirkulierenden Transferrin - durch eine Interaktion des TfRI mit HFE moduliert. Der zelluläre Spiegel an Eisen "programmiert" die Eisenaufnahme der reifen, absorbierenden Enterozyten, die sich aus diesen Zellen entwickeln, whs. durch eine Modulation der Aktivität spezialisierter luminaler (divalent metal transporter, DMT1) und basolateraler (Ferroportin) Eisentransporter. Normal programmierte Tochterzellen absorbieren nur wenig Nahrungseisen aus dem intestinalen Lumen, transportieren nur den notwendigen Anteil zum Ersatz des Eisenverlustes ins Plasma und speichern den Rest als Ferritin.
Nach diesem Modell führt mutiertes HFE, das nicht mehr mit dem TfRI interagieren kann, zu eisendepletierten Kryptenzellen. Diese Zellen werden so programmiert, dass sie auf den Eisenmangel mit einem kontinuierlichen, vom Eisenstatus unabhängigen Transport des Eisens ins Plasma reagieren.

Modell "Hepcidin":
Der Eisenausstrom ins Plasma hängt weitgehend von der Hepcidin-Aktivität ab: Bei hohem Plasmaeisenspiegel nimmt die Synthese von Hepcidin zu, was die Freisetzung von Eisen aus Enterozyten und Makrophagen, whs. durch Interaktion mit Ferroportin, hemmt. Bei niedrigem Eisenspiegel dagegen wird die Hepcidin-Synthese vermindert; damit können diese Zellen Eisen freisetzen. HFE spielt bei der Regulation der Hepcidin-Synthese auf unbekannte Art und Weise eine Rolle; mutiertes HFE führt zu einer Hochregulation der Hepcidin-Expression der Hepatozyten und damit zu einer unkontrollierten Freisetzung von Eisen aus Enterozyten und Makrophagen.

Molekularer Hintergrund

Typ I: Mutationen im HFE-Gen, überwiegend Einzelbasentausch C282Y (wahrscheinlich keltischen Ursprungs, evolutionärer Vorteil: Schutz vor Eisenmangel und bestimmten Infektionskrankheiten), durch den Ersatz des Cysteins durch Tyrosin keine Disulfidbrücke und Assoziation mit β2-Mikroglobulin mehr, Signal des Eisenbedarfs gestört

Andere Mutationen im HF: H63D (eingeschränkte klinische Manifestation), Heterozygote C282Y und H63D; kontrovers: S65C (auch heterozygot für S65C und H63D)

Makroskopie

betroffene Organe: Leber, endokrine Drüsen, Herz; bei Form IV v.a Leber und Milz (retikuloendotheliales System)

Mikroskopie

Typ I-III: parenchymatöse Eisenablagerung, Typ IV: retikuloendotheliale Ablagerungen

Geschichte

• Erstbeschreibung im 19. Jahrhundert: Diabetes, Bronzehaut, Leberzirrhose
• 1935: Vererbung, Eisenexzess erkannt
• 1970/1980: Chromosom 6, HLA A*3
• 1996: HFE identifiziert

Diagnostik

Erwachsenenform: Verdachtssymptome (siehe Körperliche Untersuchung) => Biochemische Marker der Eisenübleradung (siehe Blut), Transferrinsättigung > 45% => Ausschluss von Leber- und anderen hämatologischen Erkrankungen => First-line Genetischer Test C282Y und H63D HFE; Ergebnis:

• C282Y/C282Y oder C282Y/H63D => Hereditäre Hämochromatose
• C282Y/wt, H63/Wt oder Wt/Wt
  • => Serum-Ferritin normal => jährliche Kontrollen
  • => Serum-Ferritin persistent erhöht => Second-Line Genetischer Test: TfR2, HAMP, HJV, HFE, bei negativem Test kann Leberbiopsie mit Hepatischen Eisenindex (s.u.) und Eisenverteilung diagnostisch sein

Körperliche Untersuchung

bei adulten Formen stehen Müdigkeit, Malaise, Arthralgien und ev. Heaptomegalie, bei den juvenilen Formen der hypogonadotropher Hypogonadismus oder unerklärbares Herzversagen im Vordergrund

Blut

Typ I-III: Nachweis eines erhöhten Plasmaeisen-Kompartimentes (hohe Transferrinsättigung)
Typ IV: verminderter Plasmaeisenpool, zunächst normale oder verminderte Transferrinsättigung, hohe Transferrinsättigung im weiteren Verlauf

Ferritin als Marker der Eisenbeladung des Gewebes: > 1000 ng/ml als Hinweis auf Leberzirrhose

Weitere Diagnostik

bei juvenilen Formen: Analyse des HAMP oder HJV-Gens durch Sequenzierung

bei juvenilen Formen ggf. Leberbiopsie mit Berechnung des Hepatic Iron Index: hepatische Eisenkonzentration (in μmol/g Lebertrockengewicht) / Patientenalter (in Jahren) > 1,9 (normal < 1,0)

klassische Trias

Leberzirrhose, Bronzehaut, Diabetes mellitus ("Bronzediabetes")

Startsymptome

75%: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Arthralgien; selten Hepatomegalie mit erhöhten Transaminasen

Lebererkrankung (75%)

1.

Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme

2.

Leberfibrose/zirrhose, 25% Varizen, portal Hypertension

3.

schnellere Progredienz einer vorbestehenden Alkoholhepatitis, Hepatitis C

4.

erhöhtes Risiko (20 - 200fach) für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), v.a. bei Männern

Diabetes mellitus (48%)

1.

aufgrund progressiver Eisenablagerung im Pankreas (selektiv für β-Zellen (Insulin, C-Peptid); α-Zellen (Glucagon) intakt

2.

Heterozygote: erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus (odds ratio 3.5)

Haut (70%)

Dunkelfärbung der Haut

Herz (15%)

1.

dilatative Kardiomyopathie: Herzversagen

2.

Herzrhythmusstörungen: Sick-Sinus-Syndrom

3.

Risikofaktor für Arteriosklerose: umstritten

Gelenke (44%)

Gelenkschmerzen wie bei Calciumpyrophosphat-Ablagerungen (Pseudogicht, Chondrocalcinose); Radiologisch: quadratische Knochenenden; Osteophyten der Metakarpophalangeal-Gelenke (MCP), v.a. 2. und 3. MCP

Endokrinologie

• hypogonadotroper Hypogonadismus aufgrund Eisenablagerung in der Hypophyse, vermindertes Libido und in ca. 45% Impotenz bei Männern; Erklärung für Osteoporose?
• seltener: primärer hypergonadotroper Hypogonadismus aufgrund testikulärer Eisenablagerung
• bei Phlebotomien reversibel
• bei Frauen: seltener Amenorrhoen und Libidoverlust

Hypothyreose: bei erhöhtem TSH; Ursache unklar, Eisenablagerung in der Schilddrüse mit Antigenfreisetzung und Anti-Schilddrüsenantikörper-Bildung?

Extrahepatischer Krebs

proportional zur Eisenüberladung, auch bei heterozygoten Genträgern; keine Studien, daher keine Screening-Empfehlungen ausser für HCC

Infektionen

erhöhtes Risiko für Listerien-Infektionen (Phagozytose der Makrophagen durch Eisenbeladung vermindert, Eisen als Pathogenitäts- und Virulenzfaktor einiger Bakterien), ebenso Yersinia enterocolitica (siderophil = eisen-liebend), ebenso Sepsis von Vibrio vulnificus (ebenfalls siderophil) nach rohen Seefisch (daher Aufnahme vermeiden)

Heterozygote

Manifestationen sehr selten, ev. erhöhtes Risiko für Diabetes, kolorektales Karzinom und hämatologische Auffälligkeiten (umstritten)

Typ IV

Anämie bei menstruierenden Frauen oder nach Aderlaß möglich

Verlauf

siehe Formen; bei Typ II (A und B) hohe, bei Typ I und III variable und Typ IV niedrige Wahrscheinlichkeit für Organschaden

Prophylaxe

Populationsscreening wird kontrovers diskutiert und gegenwärtig abgelehnt

Acoeruloplasminämie (Verlust der Plasmaferroxidase): verminderter Eisenausstrom aus Zellen, hypochrome mikrozytäre Anämie, Eisenakkumulation in Leber und v.a. Gehirn => neurologische Auffälligkeiten im Vordergrund

Hypocoeruloplasminämie: siehe Morbus Wilson

A-, Hypotransferrinämie: verminderter Plasmaeisentransport, ausgepärgte Anämie, kompensatorisch gesteigerte intestinale Eisenaufnahme mit Eisenablagerung in vielen Geweben

"neonatale Hämochromatose": massive hepatische Eisenüberladung mit perinatalem Leberversagen, i.d.R. fatal

Typ I-III

Aderlässe, eisenarme Diät (keine Gefahr der Anämie, Sinken des Serumferritins und parallel dazu der Transferrinsättigung)

Indikation der Aderlässe (eng. phelbotomy) bei Symptomen und Serumferritin > 1000 ng/ml aufgrund der Leberfibrosegefahr; initial 1-2 Bluteinheiten mit 200-250 mg Eisen wöchentlich bis zu einem Serumferritin < 50 ng/ml und einer Transferrinsättigung < 30% entfernen (Dauer 2-3 Jahre); lebenslange Erhaltungstherapie mit einer Transferrinsättigung < 50 % und Serumferrtin < 100 ng/ml. Bei vorhandener Zirrhose, Hypogonadismus, destruierender Arthritis oder insulinpflichtiger Diabetes kann der Aderlass die Progression verlangsamen, jedoch kein Vermindern der Symptome bewirken.

Typ IV

schlechtes Ansprechen auf Aderlässe: rascher Abfall der Transferrinsättigung bei persitierendem hohen Ferritin; Gefahr der Anämie

Lehrbuch

Bartram WS2002/2003

Reviews

Pietrangelo A 2004

Studien

Montosi 2001

Autor

Julia Zimmer

Erstellt

22.02.2003

Reviewer

Tobias Schäfer (Editor)

Julian Thaler, 26.07.2004

Manuel Anhold, 12.07.2004

Überarbeitet

Tobias Schäfer, 04.06.2004

Status

PRELIMINARY

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Review abgeschlossen

Spitzenartikel. Vollständig, präzise, lässt keine Wünsche offen!

Review abgeschlossen

Nochmal: toller Artikel,Thema absolut erschöpfend beantwortet - was will man mehr wissen?