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Medicle Datenbank: HNPCC

Einleitung

Synonym		hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrom

		Lynch-Syndrom

Englisch		hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome

ICD10		C18.9

Definition		Hereditäres Tumorprädispositionssyndrom mit einem stark erhöhten Risiko für das Auftreten von kolorektalen und extrakolischen Karzinomen.

Klassifikationen		Muir-Torre-Syndrom: kombiniert mit Hauttumoren Turcot-Syndrom: kombiniert mit Hirntumoren



Epidemiologie

Sonstiges		5-8% aller kolorektalen Karzinome sind HNPCC.



Pathologie

Vererbung		AD

OMIM		#114500

Pathogenese		Ein Mechanismus bei der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms beruht auf einer Mutation der sog. mismatch-repair-Gene (MMR), die Replikationsfehler der DNA beheben. Bei einer Inaktivierung von MMR-Genen kommt es zu einer Akkumulation von Mutationen in Protoonko- und Tumorsuppressorgenen und Replikationsfehlern in repetitiven DNA-Sequenzen mit resultierender Mikrosatelliteninstabilität. Bei den HNPCC läuft die Adenom-Karzinom-Sequenz daher viel schneller ab als beim sporadischen Kolorektalen Karzinom, was die Aggressivität der HNPCC erklärt.

		Das HNPCC ist ein Tumorprädispositionssyndrom: Außer für kolorektale Karzinome besteht ein erhöhtes Risiko für extrakolische Malignome, insb. für Endometriumkarzinom (40%), Ovarial-, Magen-, Urothel-Ca (je >5%) und Pankreaskarzinom (leicht erhöht).

Molekularer Hintergrund		Es gibt 6 beschriebene MMR-Gene: hMLH1 (3p21), hMSH2(2p16), hPMS1 (2q31-33), hPMS2 (7q22), hMSH3, hMSH6 (2p16); 90% sind Mutationen von MLH1 oder MSH2. Es wird versucht, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu erstellen.

Geschichte		Lynch unterschied zw. Familien mit isolierter phänotypischer Manifestation am Kolorektum (Lynch I) und Familien mit weiteren extrakolischen Malignomen (Lynch II).



Diagnostik und Workup

Kriterien		Amsterdam-Kriterien: >/=3 Familienmitglieder mit histologisch gesichertem Kolonkarzinom davon mind. 1 erstgradiger Verwandter Kolonkarzinom in mind. 2 konsekutiven Generationen ein Betroffener <50J bei Diagnose des Kolonkarzinoms Ausschluss einer FAP Eine strenge Anwendung der Amsterdam-Kriterien führt zu einer Nichterfassung vieler HNPCC, so dass die Kriterien wiederholt erweitert wurden.

		Die derzeit gültigen Amsterdam II-Kriterien beziehen zusätzlich die extrakolischen HNPCC-assoziierten Malignome als dem kolorektalen Ca gleichberechtigte Tumore mit ein (Endometriumkarzinom, Dünndarmkarzinom, hepatobiliäres Karzinom bei fehlender Virusgenese, Urothelkarzinom).

		Um eine möglichst komplette Erfassung von Risikopatienten zu erreichen, wurden 1996 die Bethesda-Kriterien erarbeitet: Amsterdam-Kriterien zwei sich syn- oder metachron manifestierende kolorektale und/ oder HNPCC-assoziierte Karzinome 2 erstgradige Verwandte mit kolorektalem (<45J) und/ oder HNPCC-assoziiertem Karzinom und/ oder kolorektalem Adenom (<40J) kolorektales Karzinom oder Endometriumkarzinom <45J kolorektales Karzinom mit Siegelringzellen <45J Adenom <40J Ist eines dieser Kriterien erfüllt, wird eine molekulargenet. Untersuchung (beginnend mit einer Mikrosatellitenuntersuchung) veranlasst. Im Gegensatz zu den Amsterdam-Kriterien erlauben die Betsheda-Kriterien nicht die klin. Diagnose eines HNPCC, können aber Risikopatienten identifizieren, bei denen möglicherweise ein HNPCC vorliegt.

Diagnostik		beweisend ist der molekulargenetische Mutationsnachweis

Blut		Mutationsanalyse (s. weitere Diagnostik)

Weitere Diagnostik		Molekulargenetische Diagnostik: Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität im Tumorgewebe Immunhistochemie: Untersuchung der relevanten MMR-Gene (missmatch-repair Gene) auf Expressionsverlust am Schnittpräparat Mutationsanalyse (Patientenblut): Mutationsnachweis in einem von mind. 6 MMR-Genen; gelingt derzeit nur in ca. 70%, da vermutlich noch weitere, bisher nicht identifizierte Gene bei dem HNPCC eine Rolle spielen.



Symptome und Befunde

		siehe kolorektales Karzinom Lokalisation im Gegensatz zum sporadischen kolorektalen Karzinom häufig in rechten Kolonabschnitt (daher bei Vorsorgeuntersuchung Pankoloskopie unbedingt erforderlich!)



Verlauf und Prognose

Prophylaxe		Vorsorgeuntersuchungen bei HNPCC: ab 25J bzw. 5J vor dem jüngsten Manifstationsalter in der Familie jährlich: körperliche Untersuchung Abdomen-Sonographie Pankolokskopie gynäkologische Untersuchung (inkl. transvaginaler Sonographie) Urin-Zytologie Ösophagogastroduodenoskopie (nur bei Magenkarzinom in der Familie)

		präventive Therapie: endoskopische Polypektomie präventive Resektionserweiterung (z.B. subtotale Kolektomie mit Ileorektostomie) bei gesichertem HNPCC (45% entwickeln innerhalb von 10J ein metachrones kolorektales Zweitkarzinom) evtl. präventive Chirurgie bei Mutationsträgern ohne Karzinom (bisher nicht allg. empfohlen, da fehlende Genotyp-Phänotyp-Korrellation und ohnehin notwendige engmaschige Überwachung bei hohem Risiko für extrakolische Zweittumore)

		für eine Chemoprävention (Einsatz von COX2-Hemmern, Kalzium, orale Kontrazeptive) liegen beim HNPCC keine randomisierten Studien vor



Differentialdiagnosen

		sporadisches kolorektales Karzinom FAP



Therapien

		siehe kolorektales Karzinom, evtl. erweiterte Resektion bei gesichertem HNPCC, da häufig metachrone Zweittumore.



Referenzen

Reviews


Editorial

Autor		Wibke Janzarik

Erstellt		30.01.2005

Reviewer		Tobias Schäfer (Editor)

		Matthias Wuttke, 01.03.2005

Status		PRELIMINARY

Freigabe		ALL

Copycheck		1 - überprüft

Licence		Lizenz für freie Inhalte


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